肝動脈化療栓塞術在艾滋病合并肝癌患者中的應用價值

周粟， 袁敏， 施裕新， 顧宇國， 王峻峰， 楊柏帥， 李清濤

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·艾滋病相關腫瘤影像學專題·

肝動脈化療栓塞術在艾滋病合并肝癌患者中的應用價值

周粟， 袁敏， 施裕新， 顧宇國， 王峻峰， 楊柏帥， 李清濤

目的：探討肝動脈化療栓塞術(TACE)在艾滋病合并肝癌患者中的應用價值。方法：回顧性分析9例艾滋病合并肝癌患者(研究組)及35例普通肝癌患者(對照組)的臨床及影像資料，分析TACE術前、術后肝功能指標(ALT、TBIL)、細胞免疫指標及AFP值的變化情況，并采用mRECIST標準對腫瘤近期療效進行評價。結果：研究組TACE術后1周肝功能指標(ALT、TBIL)較術前明顯升高(P<0.05)，術后1個月恢復至術前水平(P>0.05)，與對照組變化一致；研究組TACE術后1個月CD4+、CD4+/CD8+水平與術前差異無統計學意義(P>0.05)，與對照組變化一致；研究組TACE術后1個月腫瘤療效與對照組差異無統計學意義(P>0.05)。結論：肝動脈化療栓塞術對艾滋病合并肝癌患者是安全、有效的治療方法。但由于艾滋病患者的特殊性，術前應根據患者機體免疫狀況行高效抗逆轉錄療法及抗微生物治療預防真菌等機遇性感染，嚴格掌握TACE適應證，術中采用低于常規劑量的化療藥物。

獲得性免疫缺陷綜合征； 肝腫瘤； 經導管動脈化療栓塞

中國自1985 年發現首例艾滋病患者以來，感染者或患者呈指數速度上升，2014年新報告感染者或患者達10.4萬例[1]。原發性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，80%以上的肝癌發生在肝硬化基礎上，主要原因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)/丙型肝炎病毒(hepatitis C ivrus，HCV)慢性感染，在我國，85%～90%的肝癌與HBV有關。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)與HBV/HCV有相似的傳播途徑,故HIV/HBV(HCV)合并感染的比例也在逐年上升[2]。隨著越來越多的艾滋病患者使用規范的高效抗逆轉錄療法(high antiretroviral theraphy，HAART)，生存期延長,肝癌發生在艾滋病群體中的機會也逐漸增加[2-4]。經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)作為治療肝癌的主要方法之一，有關其安全性及有效性的研究眾多，但在免疫功能受限的艾滋病合并肝癌患者中，TACE的應用鮮有報道，本文搜集了本院2010年1月至2015年5月共計9例艾滋病合并肝癌患者行TACE 治療的臨床及影像資料，并進行回顧性分析，旨在探討TACE在艾滋病合并肝癌患者中的應用價值。

表1 研究組和對照組患者一般情況對比

注：*采用Fisher確切概率法。

材料與方法

1.病例資料

搜集我科行TACE治療的44例原發性肝癌患者，所有病例均符合衛生部《原發性肝癌診療規范(2011年版)》診斷標準，巴塞羅那分期(BCLC)為A-B期，體力狀況(performance status,PS)評分0分，肝功能Child-Pugh A或B級，無大血管癌栓、無明顯肝動脈-門靜脈/肝靜脈瘺及無遠處轉移。HIV感染者共9例為研究組，非HIV感染者共35例為對照組，兩組病例一般狀況具可比性(表1)。兩組患者均為首次行TACE治療，治療前60 d均未接受過放化療；研究組患者均已接受或正接受HAART治療，CD4+T淋巴細胞數均大于100個/UL，沒有機遇性感染。

2.治療方法

所有患者均采用Seldinger法行股動脈穿刺插管，置導管于腹腔動脈或肝總動脈造影，根據具體情況行腸系膜上動脈或膈動脈等血管造影，尋找肝癌可能的變異或寄生血管，根據造影圖像，將導管超選至腫瘤供血動脈，必要時采用2.8 F微導管超選擇插管，經導管注入化療藥物和碘油制成的乳劑行動脈內化療栓塞，治療方案：吡柔比星20～30 mg，奧沙利鉑50～100 mg，與超液化碘油充分乳化。對照組化療藥物及碘油量根據腫瘤數目、大小及血供豐富程度使用常規劑量[5]；研究組所用化療藥物劑量為常規劑量的一半，碘油量為常規劑量；術后兩組均給予常規保肝、水化和利尿等對癥支持治療。

3.隨訪評估

安全性指標評估： TACE術前1天、術后1周和術后1個月檢測肝功能指標，TACE術前1天和術后1個月檢測T淋巴細胞亞群， 評價肝功能及細胞免疫變化情況。

近期療效評估：術前1周內及術后1個月行影像學(CT或MRI)檢查，采用基于CT或MRI檢查的影像學評估方法-mRECIST標準評價療效；檢測術前與術后1個月甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)值的變化情況。

4.統計學處理

結 果

所有患者術后均予保肝等對癥支持治療，術中、術后均未出現嚴重并發癥。肝功能指標谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、總膽紅素(total bilimbin ，TBIL)在術后1 周較術前明顯升高(P<0.05)，術后1個月基本恢復至術前水平(P>0.05，表2)。兩組患者TACE術后均出現不同程度栓塞后綜合癥(疼痛、發熱、惡心)等反應，對癥處理后均逐漸緩解恢復。TACE術前、術后外周血CD4+T細胞百分比、CD4/CD8值變化見表2。

兩組近期療效比較：采用mRECIST標準進行療效評價，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial respanse,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)；腫瘤控制率為CR+PR+SD。 研究組9例中CR、PR、SD和PD分別為1、5、1和2例；對照組35例中分別為2、16、11和6例(表3)。研究組(77.8%，7/9)和對照組(83.9%，29/35)腫瘤控制率差異無統計學意義(χ2值=0.02，P=0.8949)。

表2 TACE術前、術后各指標變化情況對比

注：統計量1代表各指標術后1周與術前的比較結果，統計量2代表各指標術后1個月與術前的比較結果?！鵓<0.05，差異有統計學意義。

表3 TACE治療近期療效 (例)

血清AFP值變化情況：研究組9例中術前血清AFP大于400 ng/mL者7例，經治療后1個月AFP值降幅超過50%者6例；對照組35例中術前血清AFP大于400 ng/mL者23例，經治療后1個月AFP值降幅超過50%者18例。研究組AFP陽性率(77.8%)大于對照組(65.7%)，但差異無統計學意義(P>0.05)；研究組AFP下降率為85.7%(6/7),對照組為78.3%(18/23)，兩組間差異無統計學意義(χ2=0.01，P>0.05)。

討 論

肝癌患者進行TACE治療時，在阻斷腫瘤供血及使用大量化療藥物在殺傷腫瘤細胞及促使腫瘤細胞凋亡的同時，也會對正常肝細胞造成缺血壞死、再灌注損傷及細胞毒性反應[6]，故TACE術后1周血清ALT和TBIL會上升，1個月后經過修復逐漸恢復[7]。通過本文研究組9例患者TACE術前與術后ALT、TBIL的變化，可以看出艾滋病合并肝癌患者在術后1周內肝功能受損，1個月后肝功能恢復到術前水平，與對照組35例普通肝癌患者TACE治療前后的變化相仿。由于HIV與HBV/HCV有相似的傳播途徑,故HIV/HBV(HCV)合并感染的比例逐年上升，相關研究表明肝癌在艾滋病患者中的發生主要歸因于慢性HBV(HCV)感染[2]，本文研究組9例患者中有8例HBsAg呈陽性，雖然HIV病毒可能通過促進肝癌細胞增殖的生長因子或產生較弱的抗腫瘤免疫應答，但并無證據表明肝癌的發生與HIV感染有明確相關性[2]，因此艾滋病合并肝癌患者TACE術后肝功能變化與普通肝癌患者基本一致。

CD4+T淋巴細胞為輔助性T淋巴細胞，具有協助體液免疫和細胞免疫的功能，CD4+和CD4+/CD8+兩者失調會影響人體免疫系統內環境穩定，降低抗腫瘤的免疫效應，因此CD4+T淋巴細胞計數和CD4+/CD8+值是測定免疫功能的主要指標[7-9]。TACE對肝癌患者免疫功能的影響，界內有不同觀點，一部分學者認為肝癌患者免疫低下，行常規化療劑量TACE術后，患者由于腫瘤負荷減低，使腫瘤分泌的可溶性免疫抑制因子減少，患者機體免疫力將得到增強[8-12]；另一部分學者認為TACE術使肝癌患者脆弱的免疫系統受到打擊而進一步降低[13,14]。本文對照組35例患者術后1個月復查CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+值與術前相比差異無統計學意義，說明肝癌患者細胞免疫功能在TACE治療前后處于相對穩定的狀態；同時CD4+T淋巴細胞又是HIV感染的主要靶細胞，是提示HIV感染患者免疫系統損害狀況最明確的指標[15]；相關研究表明艾滋病患者CD4+T淋巴細胞在200個/UL以下時進行手術需高度謹慎，因為此時容易導致機會感染的發生，但是有時手術對這類患者是唯一挽救生命的選擇，應根據具體情況向患者及家屬充分說明手術風險及預后，再選擇是否手術[15, 16]。TACE屬于微創手術，相對于外科手術創傷較??；相關研究認為TACE術中合適劑量的化療藥物對于患者預后的影響不大[17,18]，術中亦可視具體情況減少化療藥物使用量。本文研究組9例艾滋病患者均已接受及正在接受HAART治療，TACE術前CD4+T淋巴細胞均>100個/UL，其中4例<200個/UL，予以抗微生物治療預防真菌等機遇性感染，同時嚴格掌握TACE術適應證，術中使用化療藥物劑量為常規劑量的1/2，栓塞劑碘油量與普通肝癌患者一致，視腫瘤數目、大小及血供情況而定，術后1個月復查CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+值與術前相比差異無統計學意義，說明TACE術對艾滋病合并肝癌患者免疫情況的影響與普通肝癌患者基本一致。

TACE治療肝癌療效確切，盧偉等[18]研究發現使用小劑量化療藥物可取得與常規劑量同樣的療效，胡道予等[19]研究認為小劑量組與常規劑量組患者的生存率沒有顯著差異。本文9例艾滋病合并肝癌患者TACE術中采用常規化療劑量的一半，由于本組研究樣本量較小，無法精確計算生存曲線及進行多因素分析，但從術后1個月采用基于CT或MRI檢查的影像學評估方法-mRECIST標準進行的療效評價可以看出，研究組近期的腫瘤控制率與對照組差異無統計學意義。AFP是由胚胎肝細胞和卵黃囊細胞產生的一種特殊糖蛋白，是目前診斷原發性肝癌的重要標志物，也是判斷病情變化和療效的敏感指標之一[20]；本組病例中艾滋病合并肝癌患者AFP陽性率與普通肝癌患者雖無統計學差異，但研究組AFP陽性率(77.8%)大于對照組(65.7%)，是否與可能的HIV相關的特殊特性有關還需進一步驗證。梁茂全等[20]研究發現血清AFP變化模式對原發性肝癌TACE術后的療效具有指導作用，轉陰或下降模式與不變或上升模式相比，生存期明顯延長。本文研究組AFP下降率(85.7%)雖高于對照組(78.3%)，但兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。以上說明TACE術對艾滋病合并肝癌患者的近期療效與普通肝癌患者基本一致。

綜上所述，筆者認為對艾滋病合并肝癌患者可以行TACE術，但由于艾滋病患者的特殊性，術前應根據患者機體免疫狀況行HAART及抗微生物治療預防真菌等機遇性感染，嚴格掌握手術適應證，采用低于常規劑量的化療藥物進行治療。本研究表明艾滋病合并肝癌患者TACE術后肝功能變化、免疫功能影響及療效與一般肝癌患者無明顯差異。由于臨床上還沒有艾滋病合并肝癌患者的治療指南，且本研究樣本量較小，隨訪時間較短，對艾滋病合并肝癌患者TACE術相關問題還需進行大樣本的進一步研究，以便提高其安全性和有效性。

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The clinical applications of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in treating AIDS patients complicated with primary liver cancer

ZHOU Su,YUAN Min,SHI Yu-xin,et al.Department of Interventional Radiology,Public Health Clinical Center Affilited to Fudan University,Shanghai 201508,P.R.China

Objective：The purpose of this study was to investigate the clinical application value of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in treating primary liver cancer (PLC) in patients with AIDS.Methods:A total of 44 patients with PLC treated with TACE were divided into study group (n=9,AIDS) and control group (n=35,Non-AIDS).The liver function,T lymphocyte subsets and changes of AFP level of PLC patients were analyzed before and after the treatments.The therapeutic effectiveness was assessed by use of mRECIST within one month after the treatment,which was based on contrast CT or MR results.Results:In the study group,ALT and TBIL levels were increased in one week after TACE (P<0.05),and ALT and TBIL levels were decreased in one month after TACE (P>0.05).There was no significant difference in CD4+T lymphocyte and CD4+/CD8+ between the data before and one month after TACE (P>0.05).Also the results about therapeutic effectiveness showed no significant differences between study and control group (P>0.05).Conclusion:TACE can be a safe and effective procedure in treating primary liver cancer (PLC) in patients with AIDS.No significant differences were observed on the changes of liver function,cellular immunity indices and therapeutic effectiveness between the two groups according to our data.However,due to its particularity,the patients should be treated by highly active antiretroviral therapy (HARRT) and anti microorganism treatment to prevent opportunistic infections according to the patients' immune status before TACE.The indications for TACE should be reviewed strictly before decisions are made,and the doses of chemotherapy during TACE procedures should be lower than regular ones.

Acquired immunodeficiency syndrome； Liver neoplasms； Transcatheter arterial chemoembolization

201508 上海，復旦大學附屬公共衛生臨床中心醫學影像科、介入科

周粟(1982-)，男，湖南株洲人，碩士，主治醫師，主要從事腫瘤性疾病影像診斷及介入治療工作。

施裕新，E-mail：shiyuxin@shaphc.org

R512.91; R735.7

A

1000-0313(2015)09-0918-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2015.09.007

2015-07-22

2015-09-01)