降鈣素基因相關(guān)肽生物學(xué)效應(yīng)及其運動對其的影響

李顏合

摘要：降鈣素基因相關(guān)肽是具有強大的擴張血管作用的生物活性多肽。本文采用文獻資料法，對新近研究的降鈣素基因相關(guān)肽及運動對其的影響進行分析，總結(jié)了降鈣素基因相關(guān)肽生物學(xué)效應(yīng)；運動可引起降鈣素基因相關(guān)肽的分泌改變；運動對血漿中降鈣素基因相關(guān)肽含量變化的影響；在運動心臟重塑中起重要的調(diào)節(jié)作用。為今后降鈣素基因相關(guān)肽在運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究提供新思路。

關(guān)鍵詞：運動 降鈣素基因相關(guān)肽 血管 生物學(xué)效應(yīng)

中圖分類號：[G804.5] 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）06（a）-0000-00

降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide， CGRP）在身體組織器官中起著非常重要的調(diào)節(jié)作用，具有強烈的擴張血管、改善腦和冠脈血液循環(huán)，介導(dǎo)神經(jīng)-免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)。研究表明，CGRP有重要的病理、生理意義和較好的臨床應(yīng)用前景，在治療某些心血管疾病具有重要的意義。以往的研究多集中在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，近年的研究逐漸向運動引起降鈣素基因相關(guān)肽的改變滲透。

1 CGRP的結(jié)構(gòu)、分布及生物學(xué)效應(yīng)

1.1 CGRP的分子結(jié)構(gòu)

1983年，Rosenfeld等[1]應(yīng)用基因重組和分子生物技術(shù)發(fā)現(xiàn)的辣椒素敏感的感覺神經(jīng)末梢釋放一種生物活性多肽—CGRP。感覺神經(jīng)末梢能在前列腺素、ET、神經(jīng)生長因子及血管張力的刺激下釋放CGRP。CGRP基因先轉(zhuǎn)錄成mRNA前體，在心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄成CGRP mRNA，然后轉(zhuǎn)譯出CGRP發(fā)揮其生物效應(yīng)。CGRP分子量約為3800道爾頓，由37個氨基酸殘基組成，生物半衰期約為18分鐘，在第2位和第7位有一對二硫鍵的生物活性多肽，由2800個堿基對組成，基因含有5個內(nèi)含子和6個外顯子，全長7.6kb。

1.2 CCRP的分布

CGRP濃度在人類外周血中非常低，最大程度的來源是神經(jīng)元的胞體、感覺神經(jīng)末梢及甲狀腺。整個心血管系統(tǒng)布滿了CGRP的神經(jīng)纖維，98%以上的血管分布有CGRP能神經(jīng)纖維，同一條神經(jīng)纖維內(nèi)包含CGRP與P物質(zhì)。在心臟以冠狀動脈走行的部位、房室結(jié)、乳頭肌和竇房結(jié)居多。心外膜、心內(nèi)膜及心臟局部的副交感神經(jīng)節(jié)上也存在CGRP免疫反應(yīng)纖維。以左冠狀動脈前降支中CGRP樣免疫反應(yīng)最高，其次右心房、左心室。在血管系統(tǒng)，以頸動脈、腸系膜動脈、腔靜脈和股動脈上CGPR的結(jié)合位點的密度最高，而在腎動脈、肺靜脈、肺動脈的密度則較低。

1.3 CGRP的生物學(xué)效應(yīng)

在體內(nèi)CGRP廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和肺組織內(nèi)。它是一種具有強大舒血管作用和神經(jīng)細胞保護作用的調(diào)節(jié)肽。在神經(jīng)系統(tǒng)，CGRP能擴張腦血管、感受傷害性信息、介導(dǎo)神經(jīng)-免疫系統(tǒng)相互調(diào)節(jié)、保護和功能恢復(fù)損傷的神經(jīng)元等。在心血管系統(tǒng)，CGRP具有強大的舒血管作用（目前已知最強的內(nèi)源性舒張血管活性多肽），促進細胞分化增殖，抑制內(nèi)皮細胞凋亡和平滑肌細胞增殖，參與機體激素的調(diào)節(jié)，參與正性肌力作用及血管新生。

2 降鈣素基因相關(guān)肽與運動

靜脈注射CGRP可增高心臟收縮力，對心房肌尤其明顯；CGRP可增加哺乳動物心肌細胞DNA和蛋白質(zhì)合成，有致心肌肥大作用；高濃度的CGRP可引起竇房結(jié)的節(jié)律失常；人靜脈注射CGRP表現(xiàn)為心率加快，并且這種作用不會因腎上腺受體阻滯劑的影響而減弱。Ren YS等[2]提出CGRP具有保護血管內(nèi)皮細胞和缺血心肌的作用。歐陽偉等[3]研究發(fā)現(xiàn)，缺血預(yù)適應(yīng)和降鈣素基因相關(guān)肽預(yù)適應(yīng)均能降低缺血所致的心室纖維性震顫和竇性心動過速的發(fā)生率，缺血/再灌注后的心肌梗塞面積明顯低于對照組，提示CGRP具有心肌保護作用。

Fernandez等[4]對大鼠進行間歇運動后，對血漿CGRP進行測試發(fā)現(xiàn)其濃度下降，并認為運動過程中CGRP參與了神經(jīng)-肌肉接頭上G4Ache的調(diào)節(jié)。在李昭波等[5]的運動性心肌肥大模型中研究發(fā)現(xiàn)，運動組血漿和心肌組織中CGRP含量均顯著高于對照組，提示運動性心肌肥大的形成過程中CGRP具有重要的調(diào)節(jié)作用。常蕓等[6]指出，耐力訓(xùn)練以后心臟中的CGRP的分泌增加，測試發(fā)現(xiàn)血漿和心房中CGRP增高較明顯。停止一段時間訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)CGRP的分泌與釋放下降。金其貫等[7]對大鼠進行8w不同負荷的游泳訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，對照組血漿CGRP含量高于1h訓(xùn)練組，但無顯著性差異；2h訓(xùn)練組血漿CGRP含量顯著低于對照組，提示長期大負荷的運動可抑制機體CGRP的分泌。潘曉貴等[8]對SD大鼠進行為期10周的耐力訓(xùn)練，研究發(fā)現(xiàn)，耐力訓(xùn)練力竭心室肌CGRP含量較對照組顯著下降（P<0.05）；血清CGRP顯著高于對照組（P<0.01）。提示耐力運動可造成CGRP的合成減少，降低了心臟CGRP儲備。孫曉娟等[9]研究指出，對照組大鼠心肌組織CGRP含量明顯低于耐力運動組；耐力運動組大鼠心肌組織CGRP含量明顯高于力竭運動組。提示長期耐力運動使心臟CGRP含量增加，CGRP增強了心臟的作用；力竭運動使心臟CGRP含量下降，CGRP對心臟的保護作用減弱。

CGRP是一種具有強大舒血管作用和神經(jīng)細胞保護作用的調(diào)節(jié)肽，目前對CGRP的研究已廣泛應(yīng)用于心血管領(lǐng)域。目前認為CGRP舒張血管機制可能有以下四種：①CGRP對血管的直接舒張用；②CGRP結(jié)合受體，激活了腺苷酸環(huán)化酶，腺苷酸環(huán)化酶的激活使細胞內(nèi)c - AMP升高，然后再通過第二信使c - AMP的介導(dǎo)而發(fā)揮CGRP的生物活性，AMP升高的程度與血管擴張反應(yīng)的強弱密切相關(guān)；③CGRP維持細胞內(nèi)C2+穩(wěn)定，降低收縮單位對鈣的敏感性；④血管平滑肌細胞上的K+ - ATP通道被CGRP激活；⑤神經(jīng)元P型和N型電壓敏感性Ca通道與CCRP的血管擴張作用。適量的動可以使CGRP分泌和釋放增多，過度訓(xùn)練使CGRP分泌和釋放減少。運動性心肌肥大形成過程中CGRP作用的生理機制、運動過程中CGRP在神經(jīng)-肌肉損傷與修復(fù)中所起的作用、運動過程中CGRP與神經(jīng)-免疫的關(guān)系等問題有待進一步的研究。

參考文獻

[1] Rosenfeld MG， Mermod JJ， Amara SG et al. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing.Nature，1983， 304（5922）：129-35.

[2] Ren YS， et al. Protective effects of Calcitonin gene-related peptide （CGRP） on myocardial cell injury and calcium and magnesium contents following severe hypoxia and simulated reperfuion. Med Sci Res，1993，21：177-178.

[3] 歐陽偉等.降鈣素基因相關(guān)肽預(yù)適應(yīng)對在體大鼠心肌缺血/再灌注損傷的保護作用[J].1998，6（3）：228-232.

[4] Fernandez HL， Hodges-Savola CA. Physiological regulation of G4 AChe in fast-twitch muscle： effects of exercise and CGRP. J Appl Physiol. 1996； 80（1）：357-62.

[5] 李昭波，高云秋，李維根，等.運動性肥大心臟心肌和血漿降鈣素基因相關(guān)肽含量的變化[J].中國運動醫(yī)學(xué)雜志，1999，18（1）：7.

[6] 常蕓，趙中應(yīng)，孫迎.耐力訓(xùn)練后大鼠心臟中原癌基因c-myc的表達[J].中國運動醫(yī)學(xué)雜志，1999，18（2）.

[7] 金其貫，李寧川，孫新榮，等.不同負荷的運動訓(xùn)練對大鼠心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)肽分泌的影響[J].浙江體育科學(xué)，2000，22（1）.

[8] 潘孝貴.降鈣素基因相關(guān)肽對運動心臟重塑和保護作用機制的研究[D].上海：上海體育學(xué)院，2007.

[9] 孫曉娟，潘珊珊.耐力運動和力竭運動對大鼠心臟降鈣素基因相關(guān)肽及其受體樣受體表達的影響.中國運動醫(yī)學(xué)雜志，2008，27（3）：340-343.