56例原發性胃彌漫大B細胞淋巴瘤患者的臨床預后因素分析△

鄭艷彬 何鴻鳴 楊瑜 林劍揚 王杰松 鄒思平

福建省腫瘤醫院淋巴瘤內科，福州350014

56例原發性胃彌漫大B細胞淋巴瘤患者的臨床預后因素分析△

鄭艷彬 何鴻鳴#楊瑜 林劍揚 王杰松 鄒思平

福建省腫瘤醫院淋巴瘤內科，福州350014

目的 探討原發性胃彌漫大B細胞淋巴瘤（primary gastric diffuse large B-cell lymphoma，PG-DLBCL）的預后影響因素。方法 回顧性分析56例PG-DLBCL患者的臨床資料及隨訪數據，采用Kaplan-Meier法估算患者的生存時間，采用Cox比例風險模型進行預后影響因素分析。結果 56例PG-DLBCL患者的1年、2年、3年無事件生存率分別為73.2%，71.3%，68.8%，平均無事件生存時間（event-free survival，EFS）為69個月；1年、2年、3年總生存率分別為81.8%，73.3%，70.5%，平均總生存時間（overall survival，OS）為72個月。化療聯合放療組的平均EFS比單純化療組長，差異有統計學意義（P=0.039）；不同的Musshoff分期、LDH水平、淋巴瘤國際預后指數（international prognostic index，IPI）評分、β2微球蛋白值、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態（performance status，PS）評分、有無巨塊對EFS及OS均有明確的影響（P＜0.05）。影響EFS及OS的獨立預后因素為LDH水平及ECOG評分。結論 對PG-DLBCL患者推薦采取以化療為主的非手術治療，LDH升高及PS評分高是預后不良的重要指標。

淋巴瘤；胃腫瘤；預后因素；治療

Oncol Prog,2015,13(5)

消化道是最常見的淋巴瘤結外受侵部位，多為其他部位淋巴瘤的轉移受侵，原發于胃腸道的淋巴瘤相對少見。雖然近年來發病率逐年上升，但原發性淋巴瘤僅占全部消化道惡性腫瘤的3%～4%[1]。PG-DLBCL是原發性胃淋巴瘤中最常見的病理類型之一，目前尚無公認的治療標準。本研究回顧性分析56例PG-DLBCL患者的臨床資料，以探討PG-DLBCL的合理治療方案及預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2007年1月至2013年6月福建省腫瘤醫院共收治非霍奇金淋巴瘤患者1379例，其中初治的PG-DLBCL患者56例（4.06%）。56例患者均符合Isaacson[2]提出的胃原發性淋巴瘤的診斷標準且經病理學檢查確診。其中21例為生發中心樣PGDLBCL，35例為活化B細胞樣PG-DLBCL。患者年齡在19～83歲，中位年齡為48±5歲。其中男性33例，女性23例。初診時ECOG PS評分在0～1分者45例，2～4分者11例；有B癥狀者（盜汗、不明原因＞38℃的發熱持續3天以上，半年內不明原因的體重降低＞10%）7例，無B癥狀者49例；根據Musshoff等[3]提出的分期標準進行分期，Ⅰ～Ⅱ期者42例，Ⅲ～Ⅳ期者14例；IPI評分為0～1分者43例，2～5分者13例；有巨塊者（腫瘤病灶＞7.5 cm）17例，無巨塊者39例；β2微球蛋白值正常者46例，升高者（＞3mg/l）10例；LDH正常者37例，升高者（＞190 U/L）19例。所有患者均進行電話隨訪，按反饋情況記錄生存情況及死亡原因。

1.2 治療方案

56患者均接受了以化療為基礎的綜合治療。接受綜合治療的患者均未發生因不良反應而導致的死亡，且不良反應經對癥治療后均可控制。采用的主要化療方案為：①CHOP±R方案：環磷酰胺（CTX）+表柔比星（EPI）+長春新堿（VCR）+潑尼松（prednisone）±利妥昔單抗（rituximab）；②EPOCH±R方案：環磷酰胺（CTX）+表柔比星（EPI）+長春新堿（VCR）+依托泊苷（VP-16）+潑尼松（prednisone）±利妥昔單抗（rituximab）。其中接受CHOP±R方案的患者為37例，接受EPOCH±R方案的患者為19例，共化療1～12個周期，平均化療5個周期。同時有13例患者接受了放療，放療范圍包括全胃及胃周淋巴結，放療劑量為2880～3960 cGy。常用二線治療為全身化療，大多為ICE方案：異環磷酰胺（IFO）+依托泊苷（VP-16）+卡鉑(CBP)。共有21例患者接受了手術，為根治性手術。聯合應用利妥昔單抗治療的患者有22例，其中14例為利妥昔單抗聯合化療,5例為利妥昔單抗聯合化放療，3例為手術聯合利妥昔單抗及化療。

1.3 觀察指標和療效評價標準

觀察指標主要包括：EFS，從診斷之日起截尾至無事件發生的末次隨訪日期；OS，從診斷之日起至死亡或末次隨訪日期。按WHO療效評價標準分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。

1.4 隨訪

本研究中的56例患者均隨訪至2014年8月，隨訪時間為2～92個月，中位隨訪時間為38個月。至隨訪截止日，出現疾病進展或死亡的患者比例未達到50%，無法計算確切的中位生存時間，故使用平均生存時間指標替代。

1.5 統計學方法

采用SPSS17.0統計學軟件進行分析，定量資料采用均數±標準差（±s）進行統計描述，定性資料采用頻數及率進行統計描述，并采用Kaplan-Meier法估計生存時間并制作生存曲線，組間生存率的比較采用Log-rank檢驗。所有檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。采用Cox比例風險模型進行多因素分析。

2 結果

2.1 近期療效和生存分析結果

56例患者中，接受單純化療、化療聯合手術或化療聯合放療達到CR者為41例（73.2%），達PR者為8例（14.3%），總緩解率為87.5%。所有患者的1、2、3年無事件生存率分別為73.2%、71.3%、68.8%，平均EFS為69個月（95%CI：58～80個月）。所有患者的1、2、3年總生存率分別為81.8%、73.3%、70.5%，平均OS為72個月（95%CI：61～83個月）。

2.3 預后因素分析結果

單因素分析結果顯示：不同的Musshoff分期、LDH水平、IPI評分、β2微球蛋白值、PS評分、有無巨塊對EFS及OS均有顯著影響（P＜0.05）。患者性別、年齡、有無B癥狀及有無使用利妥昔單抗與平均EFS和OS無關（P＞0.05，表1）。

42例局限期（Ⅰ～Ⅱ期）患者的分層分析顯示，手術聯合化療者為16例，化療聯合放療者為13例，單純化療者為13例，3年生存率分別為85.7%、87.5%、74.1%。化療聯合放療組的平均EFS比單純化療組長，差異有統計學意義（P= 0.039）；平均OS無統計學差異。手術聯合化療組與單純化療組相比，平均EFS及平均OS均無統計學差異。

不同Musshoff分期、LDH水平、IPI評分、有無巨塊、β2微球蛋白值及PS評分的Kaplan-Meier生存曲線見圖1 A～F。

將單因素分析中有統計學意義的因素引入Cox比例風險模型進行回歸分析后表明，影響EFS及OS的獨立預后因素為LDH及PS評分（表2，表3）。

3 討論

胃是非霍奇金淋巴瘤結外侵犯常見的部位，近年來原發性胃淋巴瘤的發病率不斷增加。原發性胃非霍奇金淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤的4%～20%，占結外非霍奇金淋巴瘤的20%～30%[1]，而其中又以PG-DLBCL為主。研究組的56例患者占福建省腫瘤醫院同期非霍奇金淋巴瘤患者的4.06%，且多為中老年患者，中位發病年齡48歲（19～83歲），以男性患者居多，分期多為Ⅰ期或Ⅱ期，與大多數回顧性研究的結果相似。彌漫大B細胞淋巴瘤是原發性胃淋巴瘤中最常見的病理類型，占45%～59%[4]。胃鏡是目前確診胃淋巴瘤的重要檢查方法之一，胃淋巴瘤多起源于黏膜下層，胃鏡下活檢建議深部、多點活檢，以提高陽性率。

PG-DLBCL的主要治療手段包括化療、放療和手術等。在20世紀七八十年代，手術是胃彌漫大B細胞淋巴瘤綜合治療的重要手段之一，但隨著化療藥物、放療技術的改進及對淋巴瘤認識的深入，目前已不再將手術作為治療PG-DLBCL的首選，化療和放療綜合治療的療效已經接近甚至超過傳統手術，且不良反應輕。德國多中心研究組進行的一項前瞻性非隨機對照研究表明[5]，手術組和非手術組的5年總生存率差異無統計學意義，同時該項研究提示非手術治療不會加重PGDLBCL患者胃穿孔及出血的風險。Aviles等[6]將589例Ⅰ期和Ⅱ期原發性胃淋巴瘤患者隨機分為單獨手術組、手術聯合放療組、手術聯合化療組和單獨化療組，結果發現單獨化療組的10年無事件生存率及總生存率最高，其差異有統計學意義。Cheung等[7]對17 222例原發性胃腸淋巴瘤患者進行了Meta分析，結果發現盡管有半數患者接受了胃大部分切除術，但并無生存獲益。本組局限期患者進入臨床治療者有40例，單因素分析也顯示手術聯合化療組和單純化療組的平均EFS及平均OS均無統計學差異，故對PG-DLBCL患者推薦采取以化療為主的非手術治療。

表2 影響PG-DLBCL患者EFS的Cox多因素回歸分析

表3 影響PG-DLBCL患者OS的Cox多因素回歸分析

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，法國成人淋巴瘤研究組的LNH-98.5研究和M INT試驗分別證實對于初治彌漫大B細胞淋巴瘤患者，無論是老年患者（年齡≥60歲），還是年輕患者（年齡小于60歲），RCHOP方案與CHOP方案均能顯著改善OS[8-9]。然而，這些大型的臨床研究中沒有單獨分析原發于結外的彌漫大B細胞淋巴瘤。本研究因總例數較少，使用利妥昔單抗的患者與未使用利妥昔單抗的患者相比，在無事件生存率及總生存率方面的差異無統計學意義，本研究并未證實利妥昔單抗對PG-DLBCL患者長期預后的價值。Aviles等[10]在一項小樣本研究中發現，在臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期的低度危險組及低中度危險組的胃彌漫大B細胞淋巴瘤患者中，加用利妥昔單抗未改善這部分患者的預后。利妥昔單抗在胃彌漫大B細胞淋巴瘤中的作用，目前尚無大樣本的前瞻性研究結果，Zhang等[11]發表的多中心回顧性分析發現，與常規化療組患者相比，利妥昔單抗聯合化療組患者的完全緩解率、5年無事件生存率、5年總生存率更高，但兩組的差異并無統計學意義，亞組分析顯示對于進展期（Ⅲ～Ⅳ期）患者，加用利妥昔單抗可使患者的生存獲益。另外有部分小樣本臨床數據[12]表明聯合使用6～8個周期的利妥昔單抗對于PG-DLBCL患者存在生存方面的獲益，且鑒于利妥昔單抗在其他彌漫大B細胞淋巴瘤中的良好療效，仍推薦利妥昔單抗聯合化療用于PG-DLBCL，特別是Ⅲ～Ⅳ期的患者，或IPI評分＞1分的患者。但該病的最佳治療方案中是否應該包括利妥昔單抗，尚需大樣本量的前瞻性隨機對照研究進一步論證。

全胃對放射線的耐受性有限，放療很少單獨用于胃彌漫大B細胞淋巴瘤的治療，多數是作為綜合治療方法之一。目前尚無PG-DLBCL的標準治療方案，各中心的研究結果也不完全一致。日本的一項關于局限期胃彌漫大B細胞淋巴瘤的研究表明，化療組與化療聯合放療組患者相比，兩組的總生存時間無顯著的差異，但聯合放療組在一定程度上降低了局部復發風險[13]。Cheung等[7]對17 222例原發性胃腸淋巴瘤患者進行了Meta分析提示，放療提高了總生存時間（77個月vs 55個月，P＜0.001）。Zhang等發表的多中心回顧性分析[11]中也提示對于無法使用利妥昔單抗的患者，建議配合累計野的放療。本組臨床資料統計顯示局限期患者單純化療組與化療聯合放療組相比，單純化療組平均EFS低于化療聯合放療組，但兩組的平均OS無顯著的差異。放療在PG-DLBCL中的作用尚待進一步研究。若PG-DLBCL患者存在以下情況推薦在化療后配合累計野放療：①局部侵犯范圍較大或浸潤深度較深的患者；②經過化療未達到完全緩解的患者。

目前有研究顯示，女性、PS評分佳、年齡＜65歲、局限期、無巨塊、LDH值正常、β2微球蛋白值正常等均可能是PG-DLBCL預后良好的因素[1,7]，但是尚缺乏大樣本的前瞻性研究數據確切地證實。本研究結果顯示對預后有良好影響的因素有：處于局限期、LDH水平正常、IPI評分為0～1分、β2微球蛋白值正常、PS評分為0～1分、無巨塊。患者的性別、年齡、有無B癥狀與平均EFS和OS無關。Cox多因素回歸分析后顯示，影響EFS及OS的獨立預后因素為LDH及PS評分，這與Medina-Franco等[14]的研究結果相同。LDH水平在一定程度上反映了腫瘤的增殖活性，LDH升高提示腫瘤惡性程度高，腫瘤負荷較大。本研究提示LDH升高的患者，平均EFS不足12個月；而LDH正常的患者，平均EFS長達92.3個月，差異具有統計學意義。此外，本研究也提示PS評分高亦為預后不良的重要指標。

綜上所述，目前PG-DLBCL的發病率逐年上升，對該病尚無統一和公認的最佳治療方案，但其總體趨勢是向非手術治療方向發展。目前多采取以化療為主，必要時配合放療、分子靶向治療、手術等綜合治療，獲得了較好的療效。手術不能改變患者的療效及預后，不建議手術（除非穿孔及內科保守治療無效的大出血）。利妥昔單抗在PGDLBCL患者中的療效尚待大樣本的前瞻性隨機對照研究證實。化療后達到完全緩解的患者，局部放療的作用亦需進一步驗證。最佳治療模式的制定仍需更多的大樣本前瞻性隨機對照研究數據驗證。

［1］Ferreri AJ,Montalbán C.Primary diffuse large B-cell lymphoma of the stomach[J].Crit Rev Onco Hematol, 2007,63(1):65-71.

［2］Isaaxson PG.Gastrointestinal lymphomaHum Pathol[J].Hum Pathol,1994,25(10):1020-1029.

［3］Musshoff K,Schmidt-Vollmer H.Proceedings:prognosis non-Hodgin's lymphomas w ith special emphasis on the staging classification[J].Z Krebsforsch K lin Onkol Cancer Res Clin Oncol,1975,83(4):323-341.

［4］張子臻,倪醒之.原發性胃淋巴瘤病理分型及治療進展[J].中國實用外科雜志,2010,12(30):1078-1080.

［5］Koch P,del Valle F,BerdelWE,et al.Primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma:II.Combined surgical and conservative or conservativemanagement only in localized gastric lymphoma—results of the prospective German Multicenter Study GIT NHL 0192[J].JClin Oncol,2001,19(18):3874-3883.

［6］Avilés A,Nambo MJ,Neri N,et al.The role of surgery in primary gastric lymphoma:results of a controlled clinical trial[J].Ann Surg,2004,240(1):44-50.

［7］Cheung MC,Housri N,Ogilive MP,et al.Surgery does not adversely affcet survival in primary gastrointestinal lymphoma[J].J surg oncol,2009,100(1):59-64.

［8］Coiffier B,Lepage E,Briere J,et al.CHOP chemotherapy plus rituximab compared w ith CHOP alone in elderly patients w ith diffuse large-B-cell lymphoma[J].N Engl J Med,2002,346(4):235-242.

［9］Pfreundschuh M,Trümper L,Osterborg A,et al.CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients w ith good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma:a randomised controlled trial by the MabThera International Trial(M InT)Group [J].Lancet Oncol,2006,7(5):379-391.

［10］Avilés A,Castaneda C,Cleto S,et al.Rituximab and chemotherapy in primary gastric lymphoma[J].Cancer Biother Radiopharm,2009,24(1):25-28.

［11］Zhang J,Li G,Yang H,et al.Rituximab in treatment of primary gastric diffuse large B-cell lymphoma[J].Leuk Lymphoma,2012,53(11):2175-2181.

［12］Leopardo D,Dilorenzo G,de Renzo A,et al.Efficacy of rituximab in gastric diffuse large B cell lymphoma patients[J].World JGastroenterol,2010,16(20):2526-2530.

［13］Martinelli G,Gigli F,Calabrese L,et al.Early stage gastric diffuse large B-cell lymphomas:results of a randomized trial comparing chemotherapy alone versus chemotherapy+involved field radiotherapy.(IELSG 4) [J].Leuk Lymphoma,2009,50(6):925-931.

［14］Medina-Franco H,Germes SS,Maldonado CL.Prognostic factors in primary gastric lymphoma[J].Ann Surg Oncol,2007,14(8):2239-2245.

Analysisof clinicalprognosisof 56 patientsw ith primary gastric diffuse large B-cell lymphoma△

ZHENG Yan-bin HEHong-m ing#YANG Yu LIN Jian-yang WANG Jie-song ZOU Si-ping
Departmentof LymphomaMedicine,Fujian Province Tumor Hospital,Fuzhou 350014,China

Objective To analyze the prognosis of primary gastric diffuse large B-cell lymphoma(PG-DLBCL).Method The clinical profiles and follow-up datas of 56 patients w ith PG-DLBCL were retrospectively analyzed.Kaplan-Meier was applied to estimate the survival time of all patients,while Cox proportional hazard modelwas used to investigate the association between clinicopathological features w ith prognosis.Result The EFS(event-free survival) rate at 1-,2-,and 3 years were 73.2%,71.3%,and 68.8%,respectively,w ith a mean EFS of 69 months.The OS (overall survival)rate at 1-,2-,and 3 years were 81.8%,73.3%,and 70.5%,respectively,w ith a mean OS of 72 months.Therefore themean EFS of chemotherapy+radiotherapy group is significantly longer than that of the radiotherapy alone group(P=0.039).Univariate analysis revealed that either EFS or OS was significantly influenced by Musshoff stage,LDH level,international prognostic index score,β2m icroglobulin value,ECOG PS score,presence of giantmass(P＜0.05).Cox regressionmodel revealed that only LDH level and ECOG score were independent prognostic factors for EFS and OS.Conclusion Non-surgical treatment,as chemotherapy,is recommended for PG-DLBCLpatients.LDH level and PS score are independent prognostic factors for PG-DLBCL.

lymphoma;gastric neoplasms;prognostic factors;therapy

R733.4

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.19

2013—2014年度國家臨床重點專科建設項目

#通信作者（corresponding author），e-mail：13799361913@139.com

2014-11-05）