2014年美國F D A頒布的妊娠和哺乳期用藥信息標簽最終規則介紹

霍記平，曲圣慧，趙志剛*

1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京 100050；2.NPO法人日中醫學交流中心北京聯絡處，北京 100125

當藥物暴露的風險和益處要同時為母親和胎兒或嬰兒考慮，孕期和哺乳期的臨床用藥決策的制定尤其復雜[2]，對孕婦和胎兒的生長發育，以及哺乳期婦女和嬰兒的健康至關重要。妊娠期間的所有規定和藥物使用決策需要考慮各種臨床上和個人的因素，包括藥物對母親和胎兒的潛在益處，母親對于藥物的耐受性，母親疾病以及可行治療方法對于胎兒的影響。

本文將對孕婦和哺乳期婦女的用藥信息標簽的演進及FDA 2014年最新頒布的關于孕婦和哺乳期婦女用藥信息標簽的最終規則做一介紹。

1 孕婦和哺乳期婦女用藥信息標簽改進的背景及歷史進程

在美國，年齡在15到44歲之間的女性有6000萬。每年，10個女性中有1個有妊娠，而50%的受孕是在計劃之外的。孕婦也需要服用藥物和生物制品來治療慢性疾病或者突發急性疾病。數據顯示，婦女在妊娠期間平均要服用3～5種處方藥物，64%的孕婦至少使用1種處方藥[3]。評估妊娠期間用藥的風險和益處是一項復雜和高度個體化的過程。改善母親的健康狀況能夠直接使胎兒受益。有時，不去治療孕婦的疾病能夠對胎兒和母親均造成危害。例如，假如孕婦有一次嚴重的哮喘或者癲癇發作，胎兒可能會遭受缺氧的傷害。假如孕婦不去治療高血壓，她更容易使嬰兒成長受限或經受早產帶來的相關風險如胎盤早剝，胎兒缺氧甚至胎兒死亡。因此，在妊娠期間，藥物治療會為孕婦和胎兒提供直接的益處和可能的潛在風險[3]。

1961年，反應停災難在世界掀起軒然大波[4]。從1956年反應停進入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(包括我國臺灣省)共報告了“海豹胎”1萬余例，各個國家畸形兒的發生率與同期反應停的銷售量呈正相關，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000余例，臺灣省也至少有69例畸胎出生。反應停所造成的胎兒畸形，成為20世紀最大的藥物導致先天畸形的災難性事件。反應停是第一個被明確為人類致畸的藥物。此后全世界進行了大規模的藥物致畸的研究，結果發現了不少藥物有不同程度的致畸作用。

為了保證妊娠期的用藥安全、合理，國外不少國家都制定了用藥參考標準及妊娠期安全用藥評價方法。妊娠用藥分級制度一般以動物實驗數據和臨床數據為依據。瑞典最早于1978年實行妊娠期用藥分級制度，將妊娠用藥分為七級：A，B，B1，B2，B3，C，D；美國于1979年實行該制度，將妊娠用藥分為五級：A，B，C，D，X[5-7]；澳大利亞于1989年建立了該制度；荷蘭、瑞士、德國、丹麥等歐洲國家也先后引入了妊娠期用藥分級制度。孕婦用藥一般分為4～5級。A級為動物和臨床數據未顯示對胎兒有危害的藥物，D級為藥物對胎兒有風險或懷疑藥物對胎兒有害，利可能大于弊，B～C類一般為灰色區，無充分的臨床數據來說明妊娠期是否適宜用這類藥，X類為禁用于孕婦的藥物[8]。

在日本，1997年下發通知(厚生省藥物局長通知：藥發第607號)規定孕婦用藥的相關記載要領：(1)用法用量、功效、劑形等方面，在孕婦和哺乳期婦女可以使用的情況下，應記載必要的注意事項。此外在不可服用的情況下，也要在禁忌項目中記載。(2)依據動物實驗、臨床使用經驗、流行病學調查等信息、記載必要事項。(3)記載時，依據A(數據)、B(理由)、C(使用對象所處階段)、D(措施)的組合為基本記載內容(見表1)，如有追加信息時將其記載。

目前在日本，研究妊娠期用藥安全比較好的是虎門醫院，其獨自評價妊娠期藥物的危險度，并將其點數化。說明書及FDA的基準是考慮治療重要度的處方判斷基準，但虎門醫院的基準是只關注危險度進行評價，分類時重視流行病學調查，隨后是按照病例報告、動物實驗(生殖實驗)的順序加權，并且對服用時期也進行點數化，以綜合評價危險度。虎門醫院的藥物致畸危險度評價標準見表2，藥物服用時期的致畸危險度評價見表3，虎門醫院評價藥物致畸危險度綜合得分見表4。

2 FDA頒布的關于妊娠和哺乳期間用藥標簽的第一代規則

1979年，FDA第一次出版了妊娠、哺乳和分娩期間用藥信息標簽的特殊要求。1979年的條例將藥物對妊娠的風險分為A、B、C、D、X5類[3]，這些條例是作為對1962年反應停災難的反饋而發展起來的。每種分類均以是否存在動物和/或人類的研究證據、證據來源和研究結果(陽性結果或陰性結果)進行定義。一些分類(D和X)也包括對藥物對孕婦的益處和對胎兒潛在風險的考慮。這些標簽規則的主要目的是在胎兒暴露于藥物之前，為醫生和計劃妊娠的病人之間提供咨詢服務-提供證據支持、危險/益處指導。但這種規則并不針對于意外妊娠的情況。

三、.樹干涂藥，防治果樹的蚜蟲、紅蜘蛛和介殼蟲等。可在距地面2米高的樹干上涂抹氧化樂果農藥。藥液被樹木吸收后能運輸到樹體各部位，害蟲一旦取食就會中毒死亡，防效可達85%以上。如果在涂藥部位包扎綠色或藍色的塑料薄膜，藥效更好。

表1 日本厚生省藥物局長通知(藥發第607號)規定的孕婦用藥記載要領[9]Tab1 Medication records essentials for pregnant women prescribed by the Notice(No. 607) issued by the Japanese M inistry of Health[9]

表2 虎門醫院-藥物致畸危險度評價[9]Tab2 Humen hospital-drug teratogenic risk evaluation[9]

表3 虎門醫院-藥物服用時期的致畸危險度評價[9]Tab3 Hum en hospital-d rug teratogenic risk evaluation during medication period[9]

1997年，FDA意識到1979年的標簽條例存在缺點，與實際情況不一致。從公眾的反饋中，FDA了解到條例太依賴于臨床醫生的判斷，經常會被曲解和錯誤使用。主要的反饋意見如下：(1) 對妊娠風險的分類使用字母分類，像是級別分類系統，危險程度由A到X，危險度逐漸升高，對于分類C、D、X的風險/益處定義往往不能被開處方的醫生領會。例如：反應停和異維甲酸基于其發育毒性被分類為X-它們被證明是人類的致畸劑，有很高的致畸胎作用。然而，口服避孕藥被分類為X，主要是因為動物研究顯示了發育畸形，提示在妊娠期間使用該藥物沒有益處-即對于已妊娠婦女，避孕藥不能預防妊娠。可見，避孕藥與反應停的危險程度是不同的。(2) 臨床醫生錯誤地假定每種特定分類意味著與分類相同程度的發育畸形風險，而且畸形的類型、嚴重程度和發生率是相似的。例如，妊娠期間服用藥物的65%-70%被分類為C。這些藥物可能有動物發育毒性或者完全沒有動物數據。對于動物研究的C類藥物，一些藥物可能在1種動物種屬中顯示了較低的使胎兒體重降低或延遲成骨作用的發生率；一些藥物可能在2～3個動物種屬中顯示了較高的致畸和/或胎兒流產的發生率。這些在動物研究結果中的差別可能提示了藥物對人類導致預期發育畸形的風險是不同的。(3) 分類沒有區分來自動物和人類的支持數據。B分類藥物可能有陰性的動物研究結果，但是沒有足夠對照的人類研究結果。或者B分類藥物可能有陰性的足夠對照的人類研究結果，但是動物研究結果為陽性。這兩種數據情況所分類的藥物對人類胚胎的危險程度是相似還是不同還不清楚。

此外，目前的孕期用藥分類系統并沒有充分全面說明發育毒性(結構異常，功能缺陷，胚胎死亡和生長改變)。專家呼吁FDA應該在孕期用藥標簽上清楚區分風險信息和臨床試驗管理信息。

3 FDA頒布的關于妊娠和哺乳期間用藥標簽的第二代規則

第二代規則即試行條例描述了一個有序的，有組織的框架結構，能夠清晰地利用可獲得數據來呈現妊娠和哺乳期間用藥的潛在風險。試行條例將會廢除字母分類系統。所有的藥物標簽須參照妊娠期和哺乳期標簽的最終規則所要求的格式和內容進行修訂。

表4 虎門醫院-藥物致畸危險度綜合得分(C)綜合得分(C)=藥劑的危險度點數(A) ×服用時期的危險度點數(B)[9]Tab4 Humen hospital-drug teratogenic risk comprehensive score(C)comprehensive score(C)=Drugsrisk points(A) ×Risk points during medication period(B)[9]

妊娠和哺乳期用藥標簽的下一級分類主要包括3個主要信息部分：風險概要，臨床考慮，數據。“風險概要”主要是描述妊娠婦女服用該藥物增加人類發育畸形和其他相關風險的可能性，哺乳期婦女服用該藥物是否對嬰兒造成危害。“臨床考慮”主要描述妊娠和哺乳期間，服用藥物可能對孕婦、胎兒、哺乳期婦女、哺乳期嬰兒導致的風險以及劑量調整、干預措施的考慮。“數據”主要描述對人和動物的研究信息，它是“風險概要”和“臨床考慮”的基礎[3]。

4 FDA頒布的關于妊娠和哺乳期間用藥標簽的最終規則

4.1 最終規則的內容 2014年12月3日，美國FDA發布一項最終規則[10]，該規則對于妊娠及哺乳期間用藥信息如何在處方藥及生物產品標簽中表述設定了標準，這項規則對妊娠期和哺乳期婦女及其孩子的用藥安全以及處于生育期的女性和男性具有非常重要的意義。婦女和她們的衛生保健醫生能夠得到更多有用和最新的關于妊娠和哺乳期間用藥對未來幾年的影響的信息，這些改進將取代幾十年的老標簽制度，FDA對處方藥和生物產品的標簽信息提出了新的要求。

最終規則要求改變處方藥標簽信息的內容和格式，新的內容及格式要求將提供一個更加一致的方法，需包含妊娠及哺乳期間處方藥及生物制品使用的相關風險及收益信息，以評價藥物的益處和風險，以及有助于需服用藥品的孕婦和哺乳期婦女后續的咨詢服務，從而有利于她們及其孩子的健康。這項最終規則是FDA廣泛努力改善處方藥標簽內容及格式的一部分，它先從醫師標簽規則開始。

這項規則使FDA于2008年5月提議并發布的多項規定終結，新的規則將于2015年6月30日生效。最終規則一旦生效，新批準的藥物及生制制劑申請將要求立即使用新的格式，而之前批準的遵循醫師標簽規則的產品將逐步采用新的標簽內容和格式要求。OTC藥品的標簽不會被改變，不會被最終規則影響。

到目前為止，FDA一直使用A、B、C、D及X來分類妊娠期間處方藥和生物制品的使用風險，但是FDA收到的反饋評論顯示字母分類系統容易造成混淆，因為它太簡單，不能反映可利用的信息，可能導致對藥物的錯誤使用。“改進的標簽將會改變這些，” Kweder說，“現在醫生有關于妊娠和哺乳期間用藥的最新和分類有序的信息。他們能夠更好地幫助他們的病人做出重要的關鍵決定。”

最終規則用三個詳細的部分取代目前產品用來分類妊娠期間處方藥使用風險的字母分類-A、B、C、D及X，該三個部分描述了可能需要藥物治療的妊娠婦女在真實醫護環境下的風險。最終規則要求這三部分內容在標簽中以“妊娠”“哺乳”及“男女生殖可能性”為標題，對藥物或生物制品的使用提供詳細說明。每部分具體內容必須包含一個妊娠及哺乳期用藥的風險摘要，一個支持該摘要的討論及幫助衛生保健供應商做出處方及咨詢決策的相關信息。新方法基于可利用信息，為母親、胎兒、母乳喂養的兒童和處于生育期的女性和男性所面臨的潛在的益處和風險提供了解釋。該規則還要求當相關藥品信息更新時，藥品標簽內容也需要及時更新。改進的標簽將取代舊的5個字母系統，為孕婦、發育的胎兒和哺乳的嬰兒提供更多有幫助的用藥信息。使用處方藥或生物制品的孕婦被鼓勵參加這項研究。

圖1 美國目前使用標簽(左)和最終規則要求標簽(右)的比較Fig 1 Thecomparison between the currently used label(left) and the final rule required label(right)in the USA

圖1是目前使用的處方藥標簽和最終規則要求標簽的比較。

從圖中可見，新的標簽將分為三個部分，分別為妊娠部分、哺乳部分和男女生殖可能性部分。①妊娠部分：將提供有關孕婦藥物使用的相關信息，如給藥劑量及胎兒潛在的發育風險，要求有一個信息注冊，收集與保留孕婦使用該藥物或生物制劑時如何受到影響的數據。之前就建議過在藥物標簽中列入有關任何孕婦注冊的信息，但直到現在一直沒要求。②哺乳部分：以前的“Nursing M others”部分被重新命名，改為“Lactation(哺乳)”部分。哺乳部分將提供有關哺乳期藥物使用的信息，如母乳中藥物的量及對哺乳兒童潛在的影響。③男女生殖可能性部分：是標簽新增加的部分，將包含妊娠檢查、避孕及與藥物有關的不孕癥。這種信息已包含在標簽中，但直到現在沒有統一的放置位置。

“妊娠”及“哺乳”部分還將包含三部分內容：“風險概述”、“臨床考慮”及“數據”。這些副標題將對人及動物對該藥物使用的數據及有關妊娠或哺乳期婦女特定副作用提供更加詳細的信息。新的標簽格式和要求對信息進行了整理匯總，可以分層次地幫助告知衛生保健專業人員的處方決策及患者使用處方藥的咨詢。

4.2 最終規則頒布的原因及意義 為什么FDA要頒布這項規則呢？“FDA希望妊娠和哺乳期婦女以及她們的醫療保健醫生在處方藥使用中從最有用和最新的信息中獲益，” FDA藥物評價與研究中心新藥辦公室副主任、醫學博士Kw eder稱[11]。她說妊娠婦女及其醫療保健提供者需要這些信息，這是因為：①女性在妊娠期間平均需要使用3～5種藥物；②很多妊娠婦女有慢性疾病，如哮喘、高血壓、抑郁和糖尿病，這要求她們在妊娠前和妊娠期間繼續服用藥物；③妊娠期間可能會出現新的健康問題，或者原有疾病加重，需要進行治療；④妊娠期間婦女的身體改變可能會影響到服藥劑量。

“對于可能導致不孕和造成妊娠風險的用藥，改進的標簽將包括這方面的信息，” Kweder說。改進的標簽還將包括更多關于藥物是否會進入乳汁、進入多少以及如何影響嬰兒的信息。決定服用哪種藥物是一項復雜的和個性化的決定，需要跟醫生進行討論，但是FDA頒布的這項新的規則將幫助消除一些不確定的因素。“對于病人的最大益處是這些改變將會以最新的科學信息為基礎，為成千上萬的醫療產品做出更好的規定，”Kweder補充說，“我們的目標是授權健康專業人士和病人，以使婦女能夠有足夠的信心為自己及其家人做出治療決策。”

妊娠和哺乳期的用藥安全問題以及用藥對于生殖系統的作用對人類健康至關重要，保護孕婦和處于哺乳期的兒童免于用藥的不良反應，需要醫學信息和科學不斷地更新和進步。目前，我國沒有實行妊娠期用藥安全性分級制度，西藥的臨床使用參照美國FDA妊娠期用藥安全性分級，中藥臨床應用的依據僅僅源于我國古代醫學對妊娠期用藥危險性的認識，認識較淺且不全面，導致無法全面正確地評價中藥對妊娠的影響。建立具有我國特色的妊娠期安全用藥分級制度和妊娠期安全用藥評價體系具有必要性和可行性[8]。

FDA頒布的這個最終規則是眾多的步驟之一[12]，這將為保障美國公眾健康發揮強大而積極的作用，也將會為世界其他國家完善藥品標簽說明發揮積極的影響和推動作用。FDA相信對于妊娠和哺乳期間使用藥品標簽的規定會對公眾健康起到積極的作用。標簽應該清楚地描述目前已知或未知的針對用藥群體的信息。用藥標簽將幫助醫生為孕婦、哺乳期婦女和分娩期間用藥的風險/受益做出決策。

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