糖尿病神經病變新視野

·本期責任主編——趙志剛

趙志剛1楊俊朋2李亞坤21 鄭州頤和醫院2 河南省人民醫院

糖尿病神經病變新視野

·本期責任主編——趙志剛

趙志剛1楊俊朋2李亞坤2
1 鄭州頤和醫院2 河南省人民醫院

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.002

趙志剛 主任醫師，博士生導師，國家二級主任醫師；鄭州頤和醫院院長；國家內分泌重點專科學科帶頭人；中華醫學會糖尿病學分會常委、神經并發癥學組組長，中華醫學會內分泌分會委員，中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會常委，河南省醫學會糖尿病專業學會主任委員；享受國務院特殊津貼專家；主持國家自然科學基金項目、河南省杰出人才項目、衛生部科技攻關及省科技廳攻關項目10余項；國內外雜志發表論文100余篇，醫學專著3部。

糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一［1-3］。病變可累及中樞神經至神經肌接頭的任何部位，可一個部位受損，也可多個部位同時受損，造成了糖尿病神經病變患者臨床表現的多彩性，給臨床診斷帶來了很大的困難［4］。本期圍繞著糖尿病神經病變的相關問題，撰寫了20篇文章，從不同的角度透視糖尿病神經病變，文章內容豐富，理論性強，具有一定的臨床實用性。我將圍繞著糖尿病神經病變領域的熱點難點問題加以評述。

常用的糖尿病周圍神經病變篩查方法的評價

糖尿病周圍神經病變（DPN）患者受損部位主要表現為痛、木、麻、感覺異常等，依據臨床癥狀可疑似為糖尿病周圍神經病變［7］。約一半以上的糖尿病周圍神經病變沒有臨床癥狀［8］，對于無癥狀DPN的診斷需要依靠其他檢查方能確診。常用的糖尿病周圍神經病變（DPN）的篩查方法包括踝反射、壓力覺、震蕩覺、針刺覺、溫度覺五種。踝反射檢查反映的是有髓鞘深感覺傳入神經及有髓鞘運動傳出神經；震蕩覺和壓力覺檢查反映的是深感覺有髓鞘神經；溫度覺及針刺覺檢查反映的是無髓鞘的細神經纖維。由于上述五種檢查方法各自所反映的神經纖維類型有限，任何一種檢查方法均不能既檢出有髓鞘運動深感覺又能檢出無髓鞘淺感覺神經病變，各自均有一定的局限性。常用的DPN篩查方法中，會低估糖尿病神經并發癥的患病率。因此，幾種篩查方法的組合可以彌補其缺陷。

我們以往的研究，采用神經電生理檢查（NET）作為金標準，對近1000例2型糖尿病患者同時進行NET 和5種篩查方法進行對照研究［10］，研究結果顯示：踝反射的靈敏度、特異度和約登指數分別為34.12%、69.42%、0.04；振動覺的靈敏度、特異度和約登指數分別為77.78%、60.87%、0.39；壓力覺的靈敏度、特異度和約登指數分別為19.44%、95.62%、0.15；溫度覺的靈敏度、特異度和約登指數分別為35.19%、89.13%、0.24；針刺覺的靈敏度、特異度和約登指數分別為31.48%、84.78%、0.16。多倫多臨床評分系統（TCSS）主要包括癥狀評分、反射評分、感覺評分，最終Perkins分級標準總分進行評價。多倫多臨床評分系統篩查較為費時。五種篩查方法雖然簡便、便于推廣，但鑒于敏感性和特異性均不高。電生理檢查需要設備及專業人才。篩查流程需要簡化，無癥狀性DPN需要體征和電生理檢查相結合。

糖尿病周圍神經病變篩查方法的最佳組合

2010年ADA認定的5種臨床體征篩查方法包括踝反射、振動覺、壓力覺、溫度覺及刺痛覺檢查［7，11］，每項檢查的側重點各有不同，單用一種方法缺乏特異性且漏診率高［12］，多項目組合有較好的敏感性和特異性，但關于各種項目及各項目組合與神經電生理檢查結果之間的比較研究很少。從上述可看出，欲提高糖尿病神經病變篩查的敏感性，首先，要選用覆蓋有髓鞘運動及感覺神經及無髓鞘淺感覺神經的篩查方法。我們采用踝反射、振動覺、壓力覺、溫度覺及刺痛覺5項篩查與電生理檢查進行對照研究［10，12］，操作時需要保障檢查環境安靜、舒適，溫度適宜（25℃左右），檢查時注意避免潰瘍、疤痕、胼胝和壞死組織等部位，檢查前先檢查患者的正常感覺/反射部位作為參照。同時盡量不要讓患者看到或聽到篩查儀器，以免對患者判斷造成主觀干擾。

其結果是5項篩查中任選1項、2項、3項、4項、5項的組合，并計算曲線下面積（AUC），取最大值分別為0.7009、0.7532、0.7786、0.7838、0.7921。AUC在5種體征檢查取3種（踝反射、振動覺和溫度覺）時出現拐點，接近5種檢查全做的AUC值，踝反射、振動覺和溫度覺組合為最優篩查組合，與NET符合性好，可作為篩查DPN的簡便、有效的方法。但是，有關最佳組合的選定是一個復雜的需要進行深入研究的問題，有待于多中心、大樣本、橫斷面調查，使用電生理檢查進行對照研究，進一步深入探索。無論怎樣，常用的5種篩查選擇其中的任何一種都不能得到高的敏感性和特異性的結果，5種篩查全部選用在臨床應用，費時、繁雜，所以，研究最佳組合的篩查方式非常必要。

糖尿病神經病變新視野

在糖尿病周圍神經及中樞病變的診治中，周圍神經涉及較多，對中樞神經病變研究較少。早期診治更難實施，諸多問題尚需要研究。

2014年EASD會議上，Camillo Golgi獎的演講者Solomon Tesfaye教授，他來自于英國謝菲爾德大學附屬教學醫院及皇家哈萊姆醫院。我對他的獲獎演講深感興趣。他富有激情并深入思考的糖尿病神經病變的診治模式具有高屋建瓴、深入淺出、耐人尋味、令人深受啟發的作用。糖尿病神經并發癥防治局面正像Solomon Tesfaye教授講的那樣，發病率高，缺乏早期診斷的特異性檢測指標，疾病診斷較晚。糖尿病神經并發癥又是一個跨專科的疑難疾病，在糖尿病神經并發癥的研究領域舉步維艱，進展緩慢。然而，約1/4糖尿病患者可能進展為致殘的慢性疼痛，慢性疼痛影響睡眠，導致情緒的改變，甚至于出現抑郁，病理因素混雜精神因素臨床治療困難。緩解疼痛藥物僅對一半的患者有效，少數患者對藥物甚至沒有反應。研究糖尿病神經病變疼痛的機制需要拓寬視野，產生疼痛的部位可能不在病變的局部而在中樞，比如脊髓、下丘腦等。硫辛酸對糖尿病神經病變治療有效。Tesfaye教授領銜的PANDA研究: 即α-硫辛酸治療糖尿病神經病變的多中心、前瞻性研究，與我國的專家學者合作，目的是尋找糖尿病神經病變有效治療的有力證據。

糖尿病神經病變的早期診治的進步亟需新的技術、新的檢查方法的出現。皮膚活檢、角膜共聚顯微鏡、泌汗功能評估、功能性核磁共振等相繼出現。新技術中，床旁POCD（一個新型的床旁檢測設備）提高了DPN診斷的準確性，皮膚活檢被認為神經病變診斷的金標準，皮膚標本采取的新儀器、新技術克服了過去皮膚活檢的老方法對皮膚造成損傷很難愈合的缺陷，適應于多數糖尿病患者檢查。功能性核磁共振探索糖尿病認知功能與海馬體積及生化物質的關系。利用核磁共振研究糖尿病患者海馬體積及其生化物質的改變對認知功能的影響，引起了國內外學者的關注。

糖尿病周圍神經病變的診斷分層的評價

據2010年ADA糖尿病周圍神經病變指南，將DPN診斷分為四層，第一層指有DSPN的癥狀和（或）體征，同時存在神經傳導功能異常，可確診；第二層指有DSPN的癥狀及1項體征為陽性，或無癥狀但有2項以上（含2項）體征為陽性，可臨床診斷；第三層指有DSPN的癥狀但無體征或無癥狀但有1項體征陽性，為疑似診斷；第四層指無癥狀和體征，僅存在神經傳導功能異常，為亞臨床診斷［7］。

糖尿病周圍神經病變的診斷是建立在排除其他病因引起的神經病變基礎上，如頸腰椎病變（神經根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）、腦梗死、格林-巴利綜合征，排除嚴重動靜脈血管性病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷。如根據以上檢查仍不能確診，需要進行鑒別診斷的患者，可做神經電生理檢查。糖尿病周圍神經病變診斷分層包括了不同層面、不同程度的糖尿病神經病變，因此，確定不同層面、不同程度的糖尿病周圍神經病變，需要采取不同的檢查方法。

綜上所述，對于無癥狀DPN的臨床篩查，踝反射、溫度覺、振動覺是最佳組合方式。依據癥狀和體征診斷糖尿病神經病變簡單、便利，有利于在基層推廣及流行病學調查。但是，不能用于復雜的DPN，尤其是中樞神經損傷的診斷。對于中樞感覺和運動神經纖維受損的診斷需要神經傳導功能檢查，復雜的疑難的糖尿病神經并發癥需要電生理檢查。糖尿病神經并發癥發病率高，臨床表現多樣，診斷困難，但對糖尿病患者的生活質量及治療效果影響較大，因此糖尿病神經并發癥的早期篩查及干預十分重要。

1 趙志剛，馬書平，張菱，等. 初診2型糖尿病患者慢性并發癥患病率調查分析及中日比較. 中國糖尿病雜志，2001，9:218-221.

2 汪艷芳，張春玲，趙志剛，等. 初診2型糖尿病患者胰島素抵抗的特征及其相關因素調查分析. 中華糖尿病雜志，2005，13:11-13.

3 Tesfaye S，Chaturvedi N，Eaton SE，etal. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med，2005，352:341-350.

4 張會峰，徐丹丹，趙志剛，等. 應用胰島素快速控制血糖引發急性痛性神經病變五例報道及文獻復習. 中華內分泌代謝雜志，2013，29:382-385.

5 廖二元. 內分泌代謝病學.第3版. 北京：人民衛生出版社，2012.1375.

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7 American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2012. Diabetes Care，2012，Suppl 1.

8 Boulton AJ， Vinik AI， Arezzo JC，et al. Diabetic Neuropathies: A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care，2005，28（4）:956-962.

9 Perkins BA，Olaleye D，Zinman B，etal. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic.Diabetes Care，2001，24（2）:250-256.

10 Huijuan Yuan，Jing Zhang，Rui Tian，et al. Evaluating the Usefulness of the Diabetic Peripheral Neuropathy Screening Process. Diabetes & Metabolism，2012，S5:007.

11 Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al. Diabetic neuropathies:update on definitions ， diagnostic criteria， estimation of severity， and treatments. Diabetes Care，2010， 33（10）:2285-2293.

12 張晶，趙志剛，袁慧娟. 糖尿病周圍神經病變篩查方法的臨床研究.河南醫學研究，2012， 21（1）:34-36.