糖尿病神經病變的常規治療

高蕾莉北京大學人民醫院

糖尿病神經病變的常規治療

高蕾莉
北京大學人民醫院

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.008

高蕾莉 北京大學人民醫院內分泌科副主任醫師，博士；中華醫學會糖尿病學分會神經學組和血糖監測學組成員，北京醫學會內分泌學分會青年委員，中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會青年委員。

糖尿病病程在10年以上時，患者常發生明顯的臨床糖尿病神經病變。其發生風險與糖尿病的病程、血糖控制不佳等密切相關。糖尿病神經病變可累及中樞神經及周圍神經（包括自主神經），其中最常見的是糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）。糖尿病周圍神經病變是指在排除其他病因的情況下，糖尿病患者出現的周圍神經功能障礙相關的癥狀和（或）體征。

目前糖尿病神經病變的常規治療包括對癥治療和對因治療兩部分。

對癥治療

糖尿病神經病變可以引起“陽性”和“陰性”的感覺癥狀，病變可累及足趾和遠端足部，隨著病程進展病變可發展至踝部和膝部。患者可能會把癥狀描述為麻木，也可能未察覺感覺喪失直至被檢查證實。“陽性”的神經癥狀包括感覺異常、痛覺超敏和痛覺過敏等。感覺異常可表現為皮膚針刺感、麻刺感、燒灼感；當出現痛覺超敏時患者對不會引起疼痛的刺激也感覺到疼痛；而痛覺過敏則表現為對疼痛感異常增強。大約40%的糖尿病神經病變患者會受到神經性疼痛的困擾，這種疼痛常被描述為“深部痛”、“燒灼痛”、“電擊痛”、“麻刺痛”或“銳痛”。疼痛經常限制日常活動，并因行走而加重，在夜深人靜時疼痛最為嚴重，干擾患者睡眠，降低生活質量。目前治療痛性糖尿病神經病變的藥物有：抗驚厥藥（普瑞巴林、加巴噴丁、丙戊酸鈉和卡馬西平）、抗抑郁藥物（度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普蘭等）、阿片類藥物（曲馬多和羥考酮）和辣椒素（capsaicin）等。

1.抗驚厥藥

加巴噴丁在多項安慰劑對照的隨機研究中可顯著減輕神經性疼痛和改善睡眠。加巴噴丁應從300毫克/日起始，睡前服用，每3～7天增加300毫克，直至600毫克/次，每天3次。通常加巴噴丁的耐受性良好，緩慢加量可以減少藥物的副作用（頭暈和嗜睡）。普瑞巴林與加巴噴丁結構相似，藥代動力學和副作用也相似，但其對疼痛的緩解速度更快。普瑞巴林起始用量為75毫克每日兩次，可逐漸滴定至150毫克每日兩次。

2.抗抑郁藥

三環類抗抑郁藥曾經是神經性疼痛治療中不可或缺的藥物，其療效也得到多項設計良好的研究的證實。此類藥物價格便宜，而且由于半衰期長，用法也比較簡單。例如，阿米替林只需睡前2小時服用一次，盡管劑量很低，仍會有助于神經性疼痛的患者入睡。阿米替林常用劑量為50～200毫克，睡前2小時服用。為了減少副作用，患者應從10毫克開始，每5天增加10毫克，逐漸增加用量至50毫克的基本劑量，然后可以按每次25毫克來增加用量。由于潛在的心臟傳導阻滯風險，老年患者在應用前必須進行心電監測來評估是否存在心臟傳導缺陷。此外，體位性低血壓、尿潴留、乏力、嗜睡等也是此類藥物常見的劑量相關性副作用。度洛西汀是選擇性5羥色胺和去甲腎上腺素重吸收抑制劑，可改善糖尿病神經病變相關的神經性疼痛和抑郁、焦慮等癥狀。此藥推薦劑量為60毫克/日，常見副作用包括惡心、嗜睡、口干、便秘。加巴噴丁、普瑞巴林和度洛西汀經常被逐一用于神經性疼痛的患者，但目前尚無頭對頭的雙盲試驗來比較這些藥物的療效。總體來說，這些藥物都無法持久有效地控制大多數糖尿病周圍神經病變患者的神經性疼痛，但聯合治療的有效性和安全性尚有待進一步的臨床研究評估。

3.阿片類藥物

可作為神經性疼痛控制很差時的輔助治療手段，但是臨床醫生會擔心其成癮性。便秘是小劑量口服阿片類藥物最常見的副作用，當用量較大時還需警惕鎮靜和中樞性呼吸抑制，尤其在伴有阻塞性睡眠呼吸暫停的肥胖患者中。

4.辣椒素

局部涂抹辣椒素膏能夠通過消耗皮膚C纖維的P物質來緩解疼痛。但在臨床上，很少有患者能夠耐受辣椒素治療，因為這種藥膏必須每天涂抹3～4次，而且需要佩戴橡膠手套以避免損傷無疼痛的皮膚或黏膜。哪怕少用一次藥，P物質也會重生而引起疼痛復發。

對因治療

糖尿病神經病變的病理生理學機制非常復雜，目前多個重要的病理機制已經得到證實。糖尿病神經病變很可能是高血糖、胰島素抵抗及脂毒性等代謝異常所造成的直接軸突損傷與導致神經缺血的內皮損傷和微血管障礙共同作用的結果。其他相關的病理機制還包括氧化應激反應、晚期糖基化終末產物蓄積以及游離脂肪酸和促炎性脂肪因子的間接毒性作用等。基于糖尿病神經病變病理生理機制的治療為對因治療，包括積極控制血糖、促進神經修復、抗氧化應激、改善神經血供以及糾正其他代謝紊亂等。

1.控制血糖

長期的高血糖可導致包括DPN在內的糖尿病并發癥的發生。積極嚴格地控制高血糖并保持血糖穩定是預防和治療DPN的重要基礎。血糖控制開始越早，治療效果越明顯。

2.神經修復

糖尿病周圍神經病變的神經損傷通常伴有節段性脫髓鞘和軸突變性。神經修復主要通過增強神經細胞內核酸、蛋白質以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進神經修復。常用藥如甲鈷胺、生長因子等。

3.抗氧化應激

氧化應激是機體在高糖、缺血缺氧等損傷因素的作用下，體內產生的高活性分子如活性氧過多或清除減少導致的組織損傷。通過抑制脂質過氧化，增加神經營養血管的血流量，增加神經Na+-K+-ATP酶的活性，保護血管內皮功能。常用藥如α-硫辛酸等。

4.改善微循環

周圍神經血供減少是導致DPN發生的一個重要因素。通過擴張血管、改善血液高凝狀態和微循環，提高神經細胞的血氧供應，可有效改善DPN的臨床癥狀。常用藥如前列腺素E、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿、胰激肽原酶、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等。

5.改善代謝紊亂

通過抑制醛糖還原酶、糖基化產物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管緊張素轉化酶而發揮作用。如醛糖還原酶抑制劑依帕司他等。

臨床上一旦糖尿病神經病變被確診，治療起來難度很大。目前還沒有人類的研究證實糖尿病神經病變能夠得到逆轉。因此早發現、早診斷、早治療對于改善糖尿病神經病變的預后、提高干預效果至關重要。采用敏感性更高、定量性更好的檢測手段能夠在糖尿病神經病變的更早期發現異常，為早期的有效干預創造條件。

Conventional Therapy for Diabetic Neuropathy