胰島素相關性急性痛性神經病變2例報道并文獻復習

張會峰 王慧萌河南省人民醫院內分泌科

胰島素相關性急性痛性神經病變2例報道并文獻復習

張會峰 王慧萌
河南省人民醫院內分泌科

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.021

張會峰 醫學博士，碩士研究生導師；河南省人民醫院內分泌科副主任醫師；中華醫學會糖尿病學分會糖尿病足與周圍血管病學組委員，中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會青年委員；獲河南省科技進步二等獎并承擔河南省科技廳國際合作項目各一項。

糖尿病是威脅人類健康的慢性疾病之一。糖尿病神經并發癥可以波及神經系統的各個部位，包括中樞和外周神經神經系統，臨床表現呈現多樣性。基礎研究［1］認為，絕大多數糖尿病神經并發癥的發生和發展與高血糖、血糖的波動和長期血糖控制不理想等有關，其機制主要是糖代謝障礙引起神經直接受損和造成神經的微循環障礙等。但是，少數病人，尤其是1型糖尿病患者，胰島素治療后出現急性痛性神經病變，這種急性起病可能與小型有髓鞘的Aδ纖維和無髓鞘的C纖維軸突變性為主損傷有關［1］。

1　對象和方法

1.1臨床資料

病例1：男，32歲，農民，BMI21.4Kg/m2，2年前因口干、多飲、多尿、消瘦，于當地縣醫院診斷為糖尿病，口服降糖藥物（二甲雙胍、格列苯脲）治療，飲食控制差，不堅持運動治療，很少監測血糖。40天前因“乏力、口干、多飲、多尿、嘔吐”，就診于當地醫院，測HbA1c12.3%，糖化血清白蛋白589μmol/L，診斷為“1型糖尿病并酮癥酸中毒”，應用胰島素泵控制血糖，8天后，血糖控制滿意出院。出院后一天2次皮下注射諾和銳30，血糖控制情況：空腹血糖6～8mmol/L，餐后2小時血糖8～10mmol/L。23天前出現腹部及臀部燒灼樣、跳動樣痛，逐漸延及全身，雙側前臂及手部最輕。疼痛持續存在，注射胰島素后感覺疼痛加重，無明顯誘因間斷加重，難以忍受，輾轉體位。在當地醫院做脊椎MRI等檢查，排除腰椎、頸椎等脊椎病變所致的神經痛。四肢MCV+SEP無異常，震動感覺閾值正常，在當地醫院以“糖尿病周圍神經病變”診治，給予彌可保，硫辛酸等藥物，效差。疼痛難忍，夜間明顯遂轉入我科，我院檢查結果示：HbA1c11.1%，糖化血清白蛋白324μmol/L，尿微量白蛋白16.6mg/gCr，考慮為“胰島素相關性急性痛性神經病變，焦慮狀態”，請疼痛科會診，應用“羥考酮、加巴噴丁”等藥物可明顯緩解，但緩解時間較短，見醫護人員易誘發，請神經內科醫師會診考慮疼痛與精神因素有關，給予“坦度螺酮、氯硝西泮”，同時心理暗示治療，病情明顯好轉出院。出院后2周后停服以上止痛藥物及抗焦慮藥物，1月疼痛完全緩解。

病例2：男，41歲，農民，BMI18.5Kg/m2。2年出現口干、多飲、多尿、消瘦，在當地醫院以“2型糖尿病”診治，口服降糖藥物（二甲雙胍、消渴丸）治療，飲食控制差，不堅持運動治療，很少監測血糖。2月前受涼后，出現發熱、昏迷，在當地醫院診為“肺部感染，糖尿病酮癥酸中毒昏迷”，搶救成功，測HbA1c12.3%。2天后，應用“諾和銳三餐前8U皮下注射、長秀霖17U睡前皮下注射”。空腹血糖為5～7mmol/L，餐后2小時血糖7～10mmol/L，治療期間偶有心悸、出汗、饑餓等低血糖癥狀出現。2周后出現雙膝關節以下針刺樣疼痛，外物觸及和注射胰島素后癥狀加重。在當地醫院診為“糖尿病性周圍神經病變”，給予“彌可保、硫辛酸、前列地爾”等藥物治療一周無好轉，遂轉入我科。無家族遺傳史。我院檢查結果回示：HbA1c7.2%，尿微量白蛋白18.1mg/gCr，無散瞳眼底照相示：雙側眼底未見明顯異常。抗胰島素抗體測定結果示：IAA-5.8KD及IA-2A-120KD陽性，GADA-65KD，ICA-64KD，ICA-40KD陰性。神經肌電圖示：雙下肢脛、腓總神經運動傳導速度減慢；雙上肢正中神經、尺神經運動速度正常。四肢體感覺傳導速度測定提示：左右正中神經傳導速度減慢，左右尺神經傳導速度正常。震動感覺閾值正常。應用胰島素泵控制血糖，血糖控制滿意，血糖波動小，無低血糖反應出現。同時給予“彌可保、硫辛酸、依帕司他及加巴噴丁等鎮痛藥物”，治療10天，癥狀無明顯好轉。出院后繼續服藥，出院后隨訪8月癥狀有所減輕。

1.2方法

（1）臨床觀察：分析患者臨床資料，包括癥狀、體征、生化指標等。對患者入院前后的血糖情況，精神狀況及并發癥情況進行檢測。

（2）血糖監測及抗胰島細胞抗體監測：入院后應用快速血糖檢測儀對患者進行一天7次血糖監測，根據血糖監測情況及時調整胰島素用藥方案。HbA1c采用高壓液相法，糖化血清白蛋白采用液態酶法測定。抗胰島細胞抗體IAA、IA-2A、GADA、ICA檢測采用我院建立的放射配體法。

（3）神經系統檢查：包括MCV及SEP。

2　結果

分析總結2例病例的共同特征如下：（1）2例患者均為中青年男性，均有2～3年糖尿病病史，飲食控制差，不堅持運動治療，很少檢測血糖。（2）應用胰島素或其他降糖藥物治療血糖得以控制后2～4周內，四肢出現皮膚燒灼樣疼痛。（3）疼痛表現為刺痛、觸痛，難以忍受，夜間明顯。注射胰島素后疼痛加重。（4）應用彌可保、硫辛酸、前列地爾等藥物治療無明顯好轉。（5）常伴有嚴重焦慮癥狀。（6）神經肌電圖檢查：雙下肢脛、腓總神經運動傳導速度正常或減慢，手足感覺閾值正常。［2］

3　討論

1933年，Caravati首次報道了胰島素性神經炎1例，描述了糖尿病患者進行胰島素治療后，很快出現手足燒灼樣疼痛，感覺異常和觸痛，這種劇烈的疼痛限制了正常運動功能，并且常常干擾行走和日常活動［3］。Caravati把這種現象稱為“胰島素性神經炎”。這種新型的糖尿病并發癥，引起了國內外學者的注意。隨后的幾十年間，臨床上相繼有一些學者對胰島素治療后出現的糖尿病痛性神經病變進行了報道。1996年，Tesfaye推薦使用“快速血糖控制引起的急性痛性神經病變”一詞。按照Tesfaye等的報道，快速血糖控制引起的急性痛性神經病變的臨床特征主要是在胰島素治療后出現下肢燒灼樣疼痛。這種特殊類型的神經病變與其它類型的神經病變在臨床表現上沒有明顯區別，但它引起的原因有所不同，它與胰島素治療快速血糖下降有關［4］。寧光教授也曾經指出，胰島素性神經病變是胰島素治療時因血糖變化過大引起的急性感覺性神經痛的特殊情況［5］。通過文獻復習［6，7］及我們的觀察［2］，胰島素相關性急性痛性神經病變的特征總結如下。

3.1發病機制

胰島素相關性急性痛性神經病變的啟動因素可能是較高血糖的糖尿病患者，胰島素治療快速降低血糖，從而引起神經周圍的血流動力學的異常改變，神經纖維的結構輕微損傷及其物質代謝的異常，綜合作用的結果導致急性神經痛。

3.2臨床特征

（1）發病：主要發生在中青年1型或2型糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者。（2）高血糖：患者血糖較高，一般＞19mmol/L，且血糖控制較差，血糖波動較大。（3）疼痛：肢體疼痛一般發生在應用胰島素快速降血糖的1～4周內。疼痛一般表現為四肢末梢的燒灼樣痛，下肢疼痛的發生多于上肢，也可伴有刺痛、觸痛，夜間明顯，部分患者再次注射胰島素使疼痛加重。疼痛的程度不一，多數患者疼痛劇烈，難以忍受，甚至下肢疼痛使很多患者不能行走。（4）情感改變：患者情緒往往較為低落，嚴重者可發展為抑郁癥，需要心理方面的輔助治療。（5）其他：無陽性的客觀檢查指標和體征。

3.3相關檢查

（1）糖化血紅蛋白下降顯著。（2）神經肌電圖檢查：雙下肢脛、腓總神經運動傳導速度正常或輕微減慢，手足感覺閾值正常。（3）腓腸神經活檢顯示：神經滋養血管正常，輕微的脫髓鞘，有髓神經纖維均見急性變性，無髓鞘突觸變性［4］。（4）腓腸神經神經外膜血管造影：動脈衰減和扭曲；神經外膜動靜脈分流的現象；新血管的形成［4］。（5）有再生功能的慢性神經病變改變。

3.4診斷要點及鑒別診斷

（1）診斷要點 目前該病尚無明確的統一的診斷標準，結合實踐［2］及文獻查閱建議胰島素相關性急性痛性神經病變診斷要點如下：①血糖控制差的年輕低體重糖尿病患者接受胰島素治療，短時間（1～4周）內迅速控制血糖后出現肢體疼痛，疼痛的出現與胰島素治療相關。②肢體疼痛表現為刺痛、觸痛，難以忍受，夜間明顯。下肢較其他部位容易出現疼痛。常伴有嚴重焦慮。③體檢痛覺敏感。④神經肌電圖檢查：雙下肢脛、腓總神經運動傳導速度及感覺誘發電位正常或輕度減慢，手足感覺閾值正常或輕度異常。⑤一般經過營養神經及對癥處理可完全緩解，臨床上未見復發病例。⑥需排除糖尿病神經病變及其他神經病變。

（2）鑒別診斷 與糖尿病急性痛性神經病變相鑒別。糖尿病高血糖可引起急性或慢性神經并發癥，尤其是糖尿病急性痛性神經并發癥需要與胰島素相關性急性痛性神經病變相鑒別。①相同點：都可發生在1型和2型糖尿病；疼痛表現為：灼燒痛，感覺異常，痛覺異常，癥狀夜間加重；常伴焦慮及抑郁；一般感覺減退或缺失，神經運動感覺傳導速度正常或輕微的異常。②不同點：胰島素相關性急性痛性神經病變癥狀出現于應用胰島素治療血糖得以控制后1～4周內，而糖尿病急性痛性神經并發癥往往出現在血糖較高或血糖波動期間，可見于初診的糖尿病患者或治療期間血糖控制不佳的患者，疼痛癥狀的出現與胰島素治療無相關性。再者，通常胰島素相關性急性痛性神經病變1～6個月內癥狀完全緩解，糖尿病急性痛性神經并發癥癥狀完全緩解的時間較長，文獻報道長達10個月［2，6］。胰島素相關性急性痛性神經病變出現癥狀期間體重不下降，甚至增加，而血糖控制不佳引起的急性痛性神經病變出現癥狀期間常體重明顯下降［4］。

3.5治療及預后

鑒于目前了解的發病機制，在治療上強調以下幾點：防止血糖波動，減緩血糖下降幅度＜4.5mmol/ L［8］，其治療可參照糖尿病痛性神經病變，采用營養神經和擴血管的藥物，對癥支持治療，多數病人疼痛劇烈，應用鎮痛藥物緩解病人痛苦，有時需要藥物聯合治療［2，9，10］。胰島素相關性急性痛性神經病變的病程長短和疼痛劇烈程度因人而異，但一般病程不長，屬自限性、一過性的疾病，預后好，可痊愈。目前還未有復發的報道。

4　臨床啟示

胰島素相關性急性痛性神經病變的發生與快速血糖降低有關，若在臨床工作中控制血糖時，根據病情，掌握降糖的合適速度，可避免快速血糖控制引發急性痛性神經病變，起到預防的作用。所以，深入地認識該疾病具有重要的臨床意義。

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Experience of Diagnosis and Treatment on Insulin Correlated Acute Painful Neuropathy