糖尿病神經病變藥物新進展

吳佩文福建醫科大學附屬第一醫院內分泌科

糖尿病神經病變藥物新進展

吳佩文
福建醫科大學附屬第一醫院內分泌科

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.022

吳佩文 醫學博士，副教授；福建醫科大學附屬第一醫院內分泌科副主任醫師；中華醫學會糖尿病學分會青年委員、神經并發癥學組委員，福建省醫學會糖尿病學分會青年委員會副主任委員；承擔國家自然科學基金等科研項目，先后在SCI及中華系列雜志發表研究成果。

糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，病變可累及中樞和周圍神經，尤以糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）多見，其發病率高，危害大，是糖尿病患者致殘的主要原因。DPN的藥物治療包括控制血糖及降低危險因素、針對發病機制的治療和對癥治療幾個方面。

控制血糖

嚴格控制血糖，減少血糖波動是治療DPN的關鍵。許多觀察性研究發現慢性高血糖與DPN的關系密切。糖尿病控制與并發癥研究（DCCT）顯示強化血糖控制可顯著降低1型糖尿病患者DPN的發生率。在后續的糖尿病干預及并發癥流行病學研究（EDIC）中，與DCCT常規治療組相比，強化治療組DPN的發病率仍顯著下降，顯示了早期強化治療的代謝“記憶效應”。在2型糖尿病，強化血糖控制在預防和治療DPN中的作用并不明確。歐洲糖尿病研究（EURODIAB）證實，DPN的發生和潛在的心血管危險因素有關，除了高血糖，還包括高血壓、吸煙、體重指數（BMI）、血脂。STENO-2研究顯示針對2型糖尿病患者多重危險因素的強化治療（調脂、降壓、降糖及抗血小板）可使心血管及微血管事件顯著下降。所以，DPN的治療在控制血糖的基礎上，還應降低心血管危險因素。

針對發病機制的治療

與DPN發病機制有關的因素有：氧化應激，代謝改變，微循環障礙，神經營養障礙等。自身免疫、遺傳和環境因素也可能有關。

1.抗氧化劑

DPN發病與自由基產物增加，缺乏抗氧化機制，產生氧化應激有關。α-硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）是丙酮酸脫氫酶系的輔助因子，也是目前臨床較常用一種抗氧化劑。此類藥物通過阻抑神經內氧化應激狀態，增加營養神經血管的血流量，加快神經傳導速度，增加神經Na+-K+-ATP酶活性等機制，改善DPN的癥狀。ALA耐受性好，但需要靜脈給藥。研究發現ALA 600mg/日給藥三周，可顯著改善DPN癥狀。

2.醛糖還原酶抑制劑（ARIs）

多元醇代謝旁路增強與DPN發病有關。醛糖還原酶是多元醇途徑的限速酶，可以有效降低神經細胞內山梨醇水平，恢復Na+-K+-ATP酶活性和肌醇平衡，提高神經傳導速度及形態學異常。但一些ARIs因有明顯副作用，療效有限而被終止臨床試驗。依帕司他是目前唯一上市的ARIs，多數臨床研究顯示依帕司他可以有效改善患者感覺和運動神經功能，緩解DPN癥狀。

3.維生素類藥物

維生素B1具有抑制膽堿酯酶活性，維持神經遞質-乙酰膽堿的有效濃度，保證神經沖動的正常傳遞作用。在糖尿病患者體內其含量常常降低。苯磷硫胺是維生素B1的一種脂溶性衍生物，從大量動物研究和臨床試驗發現，大劑量補充維生素B1及其衍生物可以通過加強磷酸戊糖途徑的分流，從而對糖尿病神經病變的發生起到一定的預防作用。

甲鈷胺是蛋氨酸合成酶輔酶，外源性給藥可順利滲入神經細胞內，促進細胞內核酸，蛋白和脂質的合成，從而修復受損的神經組織，并促進髓鞘形成和軸突再生。

4.糖基化產物抑制劑

非酶糖基化反應是DPN的發病機制之一。晚期糖基化終產物AGEs通過多種途徑引起神經組織結構、代謝和功能的改變。此類藥物尚處于實驗階段，如氨基胍。

5.改善神經缺血缺氧

前列腺素E1及其類似物可改善神經內膜微循環；ACEI和CCB等可能通過增加神經血流量及神經內毛細血管密度改善缺血缺氧而緩解DPN癥狀；阿司匹林、西洛他唑等具有抗血小板聚集及血管擴張作用；胰激肽原酶也有擴張血管、改善微循環的作用，可有效改善DPN癥狀。

6.促進神經修復

外源性重組人神經生長因子（rhNGV）有利于糖尿病神經病變時神經軸索的修復和再生。但是確切的治療效果有待進一步的研究證實。

7.其他治療

包括C肽、蛋白激酶C抑制劑等，目前尚未進入臨床使用。

對癥治療

DPN患者的疼痛可影響患者的日常工作、休息和睡眠，降低生活質量。因此，減輕或緩解疼痛，改善生活質量是DPN治療的主要目的。

1.三環類抗抑郁藥（Tricyclic Antidepressants，TCAs）

包括丙咪嗪、阿米替林、去郁敏和去甲替林。TCAs可抑制神經突觸對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，提高疼痛閾值；還可降低腎上腺素能受體的敏感性，對于改善DPN的疼痛癥狀有效。但有多種劑量依賴性的副作用，其中嚴重的副作用是心臟毒性，可導致致死性的心律失常。在TCAs中，阿米替林應用最為廣泛。

2.5-羥色胺（5-HT）及去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（Serotonin-NorepinephrineReuptake Inhibitors，SNRIs）

度洛西汀2004年9月被FDA批準用于治療DPN，文拉法辛也有較多應用。這類藥物通過阻斷5-HT和NE的吸收、轉運及結合，強烈抑制5-HT和NE再攝取，從而緩解疼痛。

3.抗驚厥藥（Antiepileptic drugs，AEDs）

AEDs，尤其是普瑞巴林和加巴噴丁，是治療痛性神經病變的一線藥物。普瑞巴林是一種新型的γ-氨基丁酸受體激動劑，能夠通過阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經遞質的釋放量，可有效改善DPN患者的疼痛。FDA批準普瑞巴林用于治療DPN。加巴噴丁與阿米替林療效相當，且更安全。

普瑞巴林和度洛西汀聯用與單藥治療糖尿病神經病變（COMBO-DN）的研究結果顯示，度洛西汀初始治療比普瑞巴林有更好的鎮痛效果。兩藥聯合治療，雖然并不優于大劑量單藥治療，但是安全、有效、耐受性好。

4.阿片類

阿片類治療DPN的效果可與抗抑郁和抗癲癇藥物相媲美，但由于耐藥性和成癮性，目前對阿片類的長期應用仍存在爭議。

5.局部治療藥物

有的患者疼痛部位相對比較局限，可以采取局部用藥。包括利多卡因貼皮劑以及氯胺酮凝膠、辣椒素軟膏、消心痛噴劑、硝酸甘油貼膜劑等均能緩解疼痛。

總之，對DPN的治療應采取綜合性的干預措施，包括心理調節治療等，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質量。

New Progress in Drug Therapy of Diabetic Neuropathy