自身免疫性心肌炎的治療進展

趙春明 張曉杰

[摘要] 心肌炎是引起兒童及青少年猝死最常見的病因之一，自身免疫反應在其發生發展中起重要作用。組織病理學證實心肌炎是由T細胞介導的免疫反應，主要表現為嚴重的心肌損害和炎細胞浸潤。研究者從不同的角度發掘治療自身免疫性心肌炎的方法，包括免疫調節，干擾傳導通路、細胞因子等，該文就自身免疫性心肌炎治療進展進行綜述。

[關鍵詞] 心肌炎；治療；研究進展

[中圖分類號] R542.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）03（b）-0197-02

心肌炎（myocarditis）是心肌細胞及其間質的炎癥反應，有報道顯示20%以上的青少年猝死是由其引起的[1]。心肌炎的誘發因素主要有感染、自身免疫、中毒，以及藥物所致的過敏和血管炎癥，其中病毒感染引起的病毒性心肌炎最為常見[2]。國際上至今仍缺乏特異性的治療方法。該研究在分析國內外相關文獻的基礎上，對目前心肌炎的治療方法作以綜述。

1 心肌炎概述

心肌炎起病急驟，輕者無臨床癥狀或有輕微的心臟癥狀，重癥者可致心律失常、暈厥、到心源性休克、心力衰竭，甚至猝死，診斷并治療及時者可痊愈；遷延不愈者，可形成慢性心肌炎或導致擴張型心肌?。―ilated Cardiomyopathy， DCM）。

自身免疫性心肌炎（autoimmune myocarditis），是機體由于細胞和體液免疫功能障礙，產生多種自身抗體，而后自身抗體與抗原結合形成免疫復合物，通過血液循環，穿過毛細血管及血管周圍間質進入心肌，引起心肌細胞溶解、壞死、水腫及單核細胞浸潤等一系列炎癥反應，同時誘發機體的體液及細胞免疫反應[3]。

心肌炎的組織病理學表現多樣，急性期主要表現為由于炎癥和水腫引起的室間隔增厚，而左心室容積不變；晚期則發展成擴張型心肌病，主要表現是慢性炎細胞浸潤、左心室擴張、室間隔變薄，伴隨射血分數的減少，有些病例可檢出病毒[4-5]。按照炎細胞浸潤類型分為：淋巴細胞型、中性粒細胞型、嗜酸性粒細胞型、巨細胞型等[2]。

細胞因子在病毒性心肌炎（viral myocarditis， VMC）的發展過程中起著重要的作用：VMC急性期表現為局部炎細胞浸潤和心肌壞死[6]，IL-1β、TNF-α和IFN-γ高表達，亞急性期還可見到IL2表達量持續增高[7]?？梢奍L-1β、TNF-α、INF-γ等細胞因子與VMC相關，其表達水平在一定程度上反應VMC的損傷程度，也是衡量治療效果的指標。

2 自身免疫性心肌炎的治療進展

大部分急性心肌炎患者不需要治療，但患者出現左心室功能不全或者心衰癥狀時，需要對癥治療，包括強心、利尿、擴血管等[8]。對于爆發性心肌炎，心功能急劇下降且藥物治療無效者，就需要體外機械循環支持（主動脈球囊泵、心室輔助裝置、離體氧化作用薄膜等）作為過渡性治療手段或者移植術前準備[9]。在渡過急性期后，心肌炎患者要有很長的恢復期（至少6個月），在此期間要盡量減少運動，臥床休息。患者何時能夠恢復正常生活要參考心臟超生檢查結果—左心室容積和功能是否恢復正常，和24 h Holter監測—是否有明顯的心律不齊等[10-11]。自身免疫性心肌炎的治療主要包括免疫調節，干擾信號傳導通路，調節細胞因子和免疫移植療法等。

2.1 調節免疫

抗α-β T細胞受體抗體能夠抑制EAM進展[12]；抗CD2單克隆抗體抑制EAM進展[13]；莫羅單抗CD3用于治療巨細胞心肌炎也取得了很好的效果[14]；靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）可以調節炎癥因子和外周循環白細胞，改善自身免疫性心肌炎患者的臨床癥狀[15]；丙種球蛋白可以減輕EAM心臟的病理炎癥改變，抑制TNF-α的產生，增加心肌中IgG的沉積[16-17]； IL-10基因修飾和TNF-α、心肌肌球蛋白刺激未成熟樹突狀細胞可誘導EAM產生抗原特異性耐受，減輕心肌炎癥，改善心功能[18-19]；肌球蛋白耐受型樹突細胞IL-22-Ig融合基因蛋白可以減輕心肌炎損傷[20]，ICOS Ig融合基因改善EAM癥狀，大鼠超聲心功能指標、心肌炎癥程度明顯減輕。用CD40小RNA干擾技術治療EAM大鼠，可以降低病鼠的心臟重/體重比，減輕心肌損傷，Th1型細胞分泌的細胞因子顯著降低，同時Th2型細胞分泌的細胞因子升高，對自身免疫性心肌炎有潛在的治療作用。N-乙酰絲-天冬-賴-脯氨酸減輕巨噬細胞、樹突細胞、T細胞以及促炎因子和趨化因子，改善自身免疫性心肌炎所致的心功能不全。P2X7受體拮抗劑能夠增強EAM鼠心肌收縮力，抑制CD4+ T細胞和巨噬細胞浸潤，從而抑制EAM進展。

2.2 干擾信號傳導通路

過氧化物酶體增殖子活化受體（PPAR）- γ激動劑可減輕心肌炎；腺病毒介導的TGF-β1基因轉導對小鼠自身免疫性心肌炎有明顯的治療效果；PI3K特異性抑制劑LY294002能夠有效抑制心肌細胞的PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路的活化，增加柯薩奇病毒3誘導的凋亡；mTOR抑制劑雷帕霉素能夠抑制EAM心肌組織中IL-1β、INF-γ、IL-2及TNF-α mRNA表達，減少心肌炎細胞浸潤及心肌纖維化，從而顯著減輕EAM大鼠心肌損傷，改善心臟功能。NF-κB激酶抑制劑IKK通過抑制NF-κB的激活減少IFN-γ，IL-2和單核細胞趨化因子-1，抑制T細胞活化，減輕炎癥反應，從而改善EAM。N-乙酰半胱氨酸可以通過調控一氧化氮（NO）系統減輕EAM模型大鼠的心肌損害。N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）抑制一氧化氮合酶（iNOS）活化，減少NO生成和心肌細胞凋亡，從而減輕EAM炎癥。

2.3 調節細胞因子

IL-1受體拮抗劑明顯減輕心肌炎癥；IL-18結合蛋白通過抑制IL-17及其相關炎癥因子的基因表達延緩EAM進展；己酮可可堿能夠上調EAM心肌組織IL-4和IL-6 mRNA表達，而抑制外周單核細胞TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10 mRNA；抗IL-6單克隆抗體與IL-6后結合可以減輕心臟免疫應答和心肌炎癥，這些作用是通過抑制Th17和調節性T細胞實現的。比格列酮和15d-PGJ-2抑制促炎細胞因子，減輕自身免疫性心肌炎；天然干擾素（interferon， IFN）作為對抗病毒感染的自然屏障，在臨床上多用于病毒感染的治療，外源性IFN-β激發細胞免疫反應對病毒起作用，并進一步影響心肌細胞，IFN-β對于常規藥物不敏感的慢性病毒性心肌炎也有治療作用。

2.4 免疫移植療法

2010年Ishikane S研究發現同種異體骨髓干細胞可以改善實驗組大鼠心功能，減輕心肌炎，國際上研究以基因治療及免疫抑制劑研究較為廣泛。病原體所致的自身免疫性心肌炎會在病毒清除后繼續存在，免疫抑制療法對此有一定療效；對于巨細胞心肌炎，免疫移植療法是較好的選擇，潑尼松和環孢菌素治療巨細胞心肌炎患者，可以顯著的延長其非手術存活時間。

3 展望

應用免疫調節療法治療心肌炎已經顯示了良好的前景，甲氨蝶呤（MTX）作為一種免疫抑制劑，近年來的研究提示甲氨蝶呤的治療機理不僅僅是細胞毒作用，對細胞因子生成的影響可能更為重要：它能抑制B細胞和巨噬細胞功能，調節IL-1和超氧離子的產生；抑制IL-lβ與外周血細胞上的受體結合，通過誘導細胞腺苷釋放發揮抗炎癥作用，MTX可以增加IL-4和IL-10的基因表達，減少IL-1和IFN-γ的基因表達，抑制細胞因子的炎癥作用，增強抗炎細胞因子的效應，2009年Zhang Z研究發現MTX改善心肌炎晚期的心肌重構及功能，顯示出MTX治療急性心肌炎極大成功可能性，可為MTX藥物臨床治療提供理論依據，可以進一步申請進入人類心肌炎大規模藥物臨床治療實驗，具有極大的實用價值，具有潛在的經濟和社會效益。

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（收稿日期：2014-12-17）