生物活性肽在抗癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展

陳彩霞　韓瑞蘭　蘇秀蘭

[摘要] 盡管近幾十年來化療藥物在治療癌癥方面取得了很大的進(jìn)展，但當(dāng)前化療藥物存在的問題仍然很多，如存在的毒性、特異性較低以及易產(chǎn)生耐藥性，探討新型療法成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。生物活性肽是一類對生物機(jī)體的生命活動有特殊生理功能的肽類化合物，是由二至多個(gè)氨基酸組成的二肽或多肽。它們的生物學(xué)功能多樣，如免疫調(diào)節(jié)、抗高血壓、抗癌、抗菌、抗炎以及其他作用，其抗癌活性尤為突出，且在很大程度上優(yōu)于傳統(tǒng)的化療藥物，所以成為當(dāng)今世界范圍關(guān)注的熱點(diǎn)，從而為抗癌新型療法的研究奠定基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 化療藥物；生物活性肽；抗癌；新型療法

[中圖分類號] R151.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）08（c）-0035-05

[Abstract] Although chemotherapy drugs have made great progress in the treatment of cancer in recent decades， the current chemotherapy drugs are still within many problems， such as the existence of toxicity， low specificity and poor resistence. Therefore， exploring new therapies has become the focus in the current. Bioactive peptide， a kind of life activities of organisms peptide compounds with special physiological functions， is made up of two to moreamino acids， and are called dipeptides or polypeptides. Diverse biological function has been found， such as immune regulation， antihypertensive， anticancer， antibacterial， anti-inflammatory and others. Its anticancer activity especially is the hot spot in the world today. In addition， the peptides have advantages to traditional chemotherapy drugs to a large extent. Also， it lay the foundation for the research of new therapy.

[Key words] Chemotherapy drugs； Bioactive peptide； Anticancer； New therapy

生物活性肽通常含有2～20個(gè)氨基酸殘基，其活性隨著組成它們的氨基酸不同以及氨基酸排列順序不同而發(fā)生改變。肽具有多種生理功能，如抗氧化、抗增殖、抗微管蛋白和細(xì)胞毒性，肽的這些活性使得它們具有抗癌潛能，這將在癌癥治療中有所貢獻(xiàn)[1-2]。由于肽具有很強(qiáng)的穿透腫瘤組織的能力，因此不僅可以到達(dá)原發(fā)性腫瘤的靶點(diǎn)，還可以到達(dá)繼發(fā)性腫瘤的靶點(diǎn)，這些分子主要通過破壞細(xì)胞膜的完整性從而迅速殺死靶細(xì)胞，所以一般不產(chǎn)生耐藥性。

在世界范圍內(nèi)，癌癥已經(jīng)成為首要死因之一，約占所有死亡人數(shù)的1/8，并顯著影響著人口的變化。在發(fā)展中國家，癌癥已成為主要的公眾健康問題。盡管最近幾十年對于癌癥的治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，如手術(shù)、化療、放療或消融治療，但超過50%的病例用傳統(tǒng)方法治療后，效果并不明顯。由于傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物，包括化療藥物，其特異性差，易損傷像正常骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞等這些增殖旺盛的細(xì)胞，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的細(xì)胞毒性，削弱機(jī)體免疫功能。除此之外，也存在著腫瘤耐藥性以及瘤區(qū)藥物濃度不足等問題[3]，其原因與藥物對腫瘤細(xì)胞特異性不足有關(guān)，因此，識別不同類型腫瘤中特異性的靶點(diǎn)是抗癌藥物研發(fā)中需要解決的問題。雖然我們重視參與細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的蛋白與生長因子，但是忽略了腫瘤細(xì)胞膜的作用的關(guān)注。本文重點(diǎn)論述生物活性肽用于抗癌領(lǐng)域的相關(guān)知識，并探討治療癌癥的一些新方法。

1 腫瘤傳統(tǒng)療法的研究與應(yīng)用

20世紀(jì)40年代腫瘤的化療尚未應(yīng)用，手術(shù)切除腫瘤組織是唯一可用的治療方法，至今仍被首選用于局部腫瘤的治療[4]。盡管直接破壞DNA的放射療法也廣泛用于破壞靶細(xì)胞[5]，但是，許多癌癥發(fā)展迅速、易復(fù)發(fā)并且癌細(xì)胞易轉(zhuǎn)移，綜合考慮這些因素后，化療成為常用的療法[6]。當(dāng)前所用的抗癌藥物大多數(shù)為甲基化試劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物及其衍生物[7]，其中50%以上為生物藥（10%為長肽和蛋白）、天然產(chǎn)物（14%）、天然產(chǎn)物衍生物（28%為經(jīng)修飾的半合成產(chǎn)物）[8]。第一類抗癌藥物主要是以氮芥為基礎(chǔ)，氮芥是一類DNA甲基化試劑[9]，能夠?qū)е录?xì)胞死亡。第二類抗癌藥物為抗代謝藥，如氨蝶呤，其不能直接與DNA發(fā)生作用，但可以作為葉酸干擾前體細(xì)胞合成，導(dǎo)致癌細(xì)胞DNA復(fù)制時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤[10]。天然抗癌藥物的研發(fā)始于20世紀(jì)60年代，如長春新堿可以抑制微管聚合，從而抑制細(xì)胞分裂，或者蒽環(huán)類可以插入DNA促進(jìn)細(xì)胞死亡，還可以抑制復(fù)制，此后幾十年中，大量化療藥，如紫杉酚、E7389等應(yīng)用于臨床[11]。

1.1 化療藥物的副作用

大部分傳統(tǒng)化療藥物的選擇性較低，對機(jī)體產(chǎn)生毒副作用。這些藥物作用于分裂速度快的細(xì)胞，而癌細(xì)胞恰有此特點(diǎn)，另外，它亦可以作用于分裂速度較快的正常細(xì)胞，如對骨髓、胃腸黏膜、毛囊的細(xì)胞有破壞作用?；熥畛Ｒ姷母弊饔糜泄撬枰种疲t細(xì)胞的產(chǎn)生減少）、黏膜炎（消化道的炎癥）、禿頭癥（脫發(fā)）。較新的化療制劑（如用單克隆抗體、抗毒素、血管生成抑制抑劑）[12]對正常和腫瘤細(xì)胞及組織的特異性不同，因此具有較低的毒性。然而，仍然難以克服其毒副作用。此外，如Visvader等[13]所描述的那樣，細(xì)胞毒性治療不能有效命中休眠的腫瘤干細(xì)胞。

1.2 腫瘤治療中的耐藥性問題

除了毒性之外，抗癌藥物的耐藥性是一個(gè)很大的問題。耐藥性可能是固有的，也可能是由于個(gè)體差異或是遺傳變異導(dǎo)致的。耐藥性的機(jī)制通常有外排和相關(guān)膜的改變，從而阻止了藥物蓄積于腫瘤細(xì)胞中。腫瘤發(fā)生突變以逃避設(shè)計(jì)藥物時(shí)所針對的途徑，妨礙藥物的靶點(diǎn)作用，逃脫藥物的選擇，以增加生存機(jī)會。目前的研究顯示，通過藥物誘導(dǎo)的凋亡不能根除癌細(xì)胞，因?yàn)榘┘?xì)胞可以通過幾種內(nèi)在機(jī)制逃脫藥物的選擇，其中包括激活胞內(nèi)信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞增殖或抑制免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用[14]。因此，許多種癌（如惡性黑色素瘤）對抗癌藥物的敏感性極低。有研究顯示，用甲基化抗腫瘤藥氮烯唑胺以及與其等同的口服藥替莫唑胺治療后，僅有15%的患者有反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療中，由于藥物抑制了編碼基因凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1）的表達(dá)，導(dǎo)致了耐藥性相關(guān)的缺陷性細(xì)胞凋亡[15]。癌癥多藥耐藥性已經(jīng)成為臨床治療腫瘤的重大問題，因此，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)新的治療藥物成為研究的重點(diǎn)。

盡管在癌癥治療方案的設(shè)計(jì)方面已經(jīng)顯示有所進(jìn)步，但是，對于浸潤、轉(zhuǎn)移性癌癥的治療有效率仍然較低。澳洲的一項(xiàng)研究顯示[16]，細(xì)胞毒性藥物或佐劑化療后，能夠存活5年的患者在澳大利亞僅占2.3%，而在美國也僅有2.1%。因此，根據(jù)一些新的作用機(jī)制研發(fā)新型抗癌藥物迫在眉睫。另外，對于難治愈的癌癥，如惡性膠質(zhì)瘤，即使在早期發(fā)現(xiàn)，采用手術(shù)、化療、放療治療后，患者5年存活率仍然很低。

2 新型抗癌生物活性肽及其優(yōu)點(diǎn)

在新型抗癌藥物的研究中，宿主防御肽作為先天性免疫的效應(yīng)分子，是新型抗癌藥物的發(fā)展方向。宿主防御肽作為抗癌制劑與其他療法相比有很大的優(yōu)勢，因?yàn)樗淖饔梅绞绞翘禺愋缘刈饔糜诩?xì)胞膜上，也很少發(fā)生耐藥性和細(xì)胞毒性，幾乎無副作用。另外，這些肽大部分是在幾分鐘內(nèi)損壞細(xì)胞膜，不易形成耐藥性。宿主防御肽是先天性免疫系統(tǒng)的一部分，同時(shí)有一定的抗菌活性[17]。至今，已發(fā)現(xiàn)100多種抗菌肽有抗癌活性，研究顯示，抗菌肽對癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性[18]，Hoskin等[19]在一篇綜述中詳述了抗菌肽的結(jié)構(gòu)、作用方式、抗癌活性。這些宿主防御肽的特點(diǎn)是：分子量低（在大多情況下，少于30個(gè)氨基酸）、抗原性低、以兩性陽離子形式存在，所以更傾向于與陰離子細(xì)胞膜作用。

3 抗癌活性肽的作用方式

抗癌活性肽的作用方式多樣，針對防御肽的作用方式通常有兩種，一種是膜相關(guān)的抗癌肽引起癌細(xì)胞壞死或凋亡，另一種是非膜機(jī)制。我們將討論膜相關(guān)活性肽的抗癌機(jī)制。膜相關(guān)的活性肽通過溶解細(xì)胞膜促進(jìn)細(xì)胞壞死或通過線粒體溶解酶促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這二者似乎都依賴于細(xì)胞膜表面陰離子。正如帶負(fù)電荷的磷脂酰絲氨酸（PS）位于癌細(xì)胞外膜，它可以作為一個(gè)特殊的靶點(diǎn)[20]，另外心磷脂是線粒體外膜的一種陰離子磷脂，亦是抗癌肽的一個(gè)作用靶點(diǎn)[21]。當(dāng)考慮陽離子抗癌肽活性及其效能時(shí)，在正常細(xì)胞漿膜上暴露或過度表達(dá)的帶負(fù)電的分子（如唾酸糖蛋白和硫酸乙酰素蛋白聚糖）也引起了研究者的關(guān)注。然而，關(guān)于它們對抗癌肽活性影響的研究還不夠系統(tǒng)化。肽對癌細(xì)胞的選擇性主要源于它對暴露的PS的結(jié)合能力，并且通過胞質(zhì)膜去極化使細(xì)胞死亡。所以，肽與脂質(zhì)之間的相互作用似乎是細(xì)胞膜裂解的關(guān)鍵步驟。因此，為了開發(fā)出更有效、選擇性更高、毒性更小的抗癌活性肽，關(guān)鍵是進(jìn)一步了解其分子的作用方式。

一些文獻(xiàn)報(bào)道了非膜相關(guān)的機(jī)制。例如，Alloferons是一類從昆蟲中分離的抗病毒抗腫瘤肽，具有刺激鼠和人類及其他哺乳動物的自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒的活性[22]。Alloferon-1當(dāng)今被用于治療持續(xù)性病毒感染，然而其抗腫瘤活性還在研究中。有人評估了Alloferon-1在同系P338鼠白血病細(xì)胞移植的DBA/2鼠體中的抗腫瘤活性。單獨(dú)應(yīng)用Alloferon-1或與常規(guī)的細(xì)胞毒化療藥（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿的混合物）聯(lián)用后的結(jié)果顯示，與低劑量的化療藥組相比，Alloferon-1的單一療法呈現(xiàn)一定的抗腫瘤和破壞腫瘤活性。當(dāng)Alloferon-1與具細(xì)胞毒性常規(guī)的免疫化療藥聯(lián)合使用時(shí)，其抗腫瘤活性明顯超過單用治療[21]。Chernysh等[22]認(rèn)為Alloferon-1在抗癌藥開發(fā)方面有一定的潛能，當(dāng)腫瘤較小并且剛好能被免疫監(jiān)視時(shí)開始治療，它可以起到預(yù)防與治療的功效。尤其是Alloferon-1與通用的細(xì)胞生長抑制劑聯(lián)合化療，將有很好的發(fā)展前景。用Alloferon抗菌肽刺激自然殺傷細(xì)胞和干擾素的合成，或者認(rèn)為蜂毒肽和天蠶抗菌的轉(zhuǎn)錄抑制作用是通過一個(gè)間接的機(jī)制產(chǎn)生的，這個(gè)機(jī)制是通過細(xì)胞溶解肽干擾信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)的。因此，Papo等[23]提出，這些觀察結(jié)果提示，這些肽除了他們本身具有活性之外，細(xì)胞溶解肽還可能將他們激活，或者與其他宿主防御肽起到協(xié)同作用，它們的目的是清除腫瘤細(xì)胞。由于源于宿主防御肽的抗癌活性肽殺死細(xì)胞的速度極其迅速，因此其作用機(jī)制與非受體參與的補(bǔ)體溶膜殺傷相關(guān)。除此之外，根據(jù)病原體或腫瘤表面有復(fù)雜的多糖抗原表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，糖類模擬肽（CMPs）可參與抗腫瘤反應(yīng)，也有研究者用CMPs制備疫苗[24]。

4 抗癌活性肽的體內(nèi)研究

基于成功的體外試驗(yàn)，研究人員們對許多肽也進(jìn)行了體內(nèi)研究以探索其治療潛能，除了口服抗癌活性肽本身外，研發(fā)一些改善藥代動力學(xué)及提高靶點(diǎn)選擇性，減少毒性的方法是未來研究的方向。

4.1 肽的抗癌活性與膜損傷有關(guān)

盾素是從非洲爪蛙皮分離得到的，在體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其有抗癌活性[25]。盾素2具有兩性α螺旋結(jié)構(gòu)，通過促進(jìn)胞膜形成離子穿透孔膜，從而誘導(dǎo)去極化和細(xì)胞溶解。研究證明，盾素類似物能提高腹水腫瘤動物的生存水平[26]。另外，盾素2已用于裸鼠黑色素瘤皮下移植模型的局部臨床治療，從而徹底消除了腫瘤對周圍組織的輕微損傷?？拱┗钚噪牡牧硪粋€(gè)突出成員是牛乳鐵蛋白素，它是由胃蛋白酶切割乳鐵蛋白產(chǎn)生的[26]。與盾素不同，bLFcin具有反向平行的β-折疊結(jié)構(gòu)，兩個(gè)半胱氨酸殘基之間以二硫鍵連接。bLFcin衍生物的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，有些參數(shù)對于抗腫瘤活性是非常重要的，例如高價(jià)正電荷、陽離子以及疏水區(qū)域。這種特性對肽的抗菌活性不是很重要，但它可以控制肽穿透動物膜的選擇性。另一方面，bLFcin有抗血管生成的活性，從而抑制腫瘤的生長。bLFcin對纖維肉瘤、黑色素瘤和結(jié)腸癌的體內(nèi)研究表明，在接觸這種肽后，大量的腫瘤組織會出現(xiàn)壞死。研究表明，bLFcin能夠顯著抑制裸鼠成神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長[11]。在作用機(jī)制方面揭示出bLFcin能夠誘導(dǎo)人類腫瘤細(xì)胞凋亡，主要機(jī)制是通過胞內(nèi)產(chǎn)生的活性氧介導(dǎo)信號通路，并激活Ca2+/Mg2+依賴性內(nèi)切酶。有學(xué)者研究提示了其中一部分，同時(shí)提示了關(guān)于細(xì)胞凋亡有線粒體信號通路的參與[15]。其他報(bào)道也顯示細(xì)胞凋亡和壞死的誘導(dǎo)依賴于肽的濃度[21-26]。用bLFcin治療Raji和Ramos人β-淋巴瘤[27]，這種肽在血清中低濃度時(shí)更有效，機(jī)制是通過凋亡蛋白酶依賴的凋亡通路。然而，免疫缺陷的SCID大鼠服用bLFcin后壽命延長，暗示這種肽可作為新型抗癌藥物進(jìn)一步研發(fā)。Gomesin（Gm）是從巴西蜘蛛Acanthoscurria gomesiana的白細(xì)胞中分離出的一種抗菌肽，除了具有抗菌活性，還表現(xiàn)出有一定的抗癌活性[28]。這種陽離子肽是一種發(fā)夾狀的反向平行的β-折疊結(jié)構(gòu)，它的內(nèi)部由兩個(gè)二硫鍵支撐。用Gm對小鼠皮下黑色素瘤進(jìn)行局部治療[29]，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長得到抑制。重復(fù)使用Gm后，這種肽對小鼠周圍的健康皮膚沒有毒性。Gm通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，如增加細(xì)胞間距、通過細(xì)胞膜透化作用使細(xì)胞內(nèi)容物喪失或者通過質(zhì)子梯度使細(xì)胞部分破裂。Polybia-MPI（MPI）是來自于群居黃蜂Polybia paulista毒液的一種抗癌活性肽。為了提高M(jìn)PI的活性和穩(wěn)定性，研究者在肽的C末端氨基化合物用硫代酰胺基（MPI-1）取代，提示MPI-1對鼠移植的惡性腫瘤的抑制作用遠(yuǎn)大于MPI，其原因是血清穩(wěn)定性高[30]，而這種修飾不影響這種肽的細(xì)胞毒性。通過破壞膜或形成橫跨膜的孔隙，從而引起急性細(xì)胞損傷、腫脹和破裂，繼而導(dǎo)致細(xì)胞壞死，致癌細(xì)胞死亡。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，用補(bǔ)體溶膜肽維持治療水平并減小毒性的另一種途徑，這在蜂毒肽治療人類膀胱癌細(xì)胞株得到了提示，即通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到抑制腫瘤增殖的目的[24]。

4.2 抗癌活性肽耦合的抗癌藥物

蜂毒肽是從歐洲蜜蜂Apis mellifera體內(nèi)提取出來的肽類物質(zhì)，研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)α螺旋肽能通過形成膜孔促使細(xì)胞溶解。由于蜂毒肽對紅細(xì)胞和未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞有很強(qiáng)的毒性，所以將蜂毒素與卵蛋白結(jié)合，以獲得對正常細(xì)胞沒有活性而對富含金屬蛋白酶2（MMP2）的癌細(xì)胞有活性的肽。研究提示，MMP2在一些癌細(xì)胞或腫瘤微血管上皮細(xì)胞中過度表達(dá)。體內(nèi)研究表明，用蜂毒素/卵蛋白的軛合物治療后，鼠B16腫瘤的生長受到抑制[31]。

4.3 抗增殖肽

海兔毒素家族中的尾海兔素10是從海洋無殼軟體動物耳狀幼蟲中分離出來的一種肽類物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)其有高效的抗小鼠PS白血病癌細(xì)胞增殖的能力[32]，但是由于有40%的患者使用后產(chǎn)生外周神經(jīng)病變，因此從臨床試驗(yàn)中剔除。但是尾海兔素10的衍生物（如TZT-1027）以及尾海兔素15的衍生物（如ILX-651）的神經(jīng)毒性相對較低，可用于進(jìn)一步的臨床研究。研究提示，某些活性肽可以抑制某些腫瘤細(xì)胞的增殖或分化，其中包括人類表皮樣癌細(xì)胞Hep2[33]、人類肝癌細(xì)胞HepG2[34]、人類結(jié)腸癌細(xì)胞SW480[35]、人類肺癌細(xì)胞A549[36]、白血病細(xì)胞L1210、P388、B16。

5 展望

尋找癌癥的有效治療方法是醫(yī)藥學(xué)方面最大的一個(gè)挑戰(zhàn)。研發(fā)治療癌癥的新方法迫在眉睫，這些新方法要求對癌細(xì)胞的選擇性高、毒性小并且不易產(chǎn)生耐藥性。如果他們有很強(qiáng)的癌組織穿透能力，不僅可以到達(dá)原位癌組織，還可以到達(dá)轉(zhuǎn)移瘤組織中。然而，盡管我們擁有癌細(xì)胞選擇性靶點(diǎn)分子基礎(chǔ)相關(guān)的大量信息，但是生物活性肽細(xì)胞殺傷機(jī)制仍然存在著有待解決的問題。另一方面，由于在眾多的肽中許多肽沒有抗癌活性，所以肽的優(yōu)化包括肽類的修飾以調(diào)整他們與靶細(xì)胞膜作用的選擇性，而且對他們特征性脂質(zhì)成分的相關(guān)知識的了解也是非常有必要的。生物學(xué)研究認(rèn)為，肽及細(xì)胞膜的特征將為抗癌活性肽的設(shè)計(jì)提供新思路[28]。總之，這些手段有望改善抗癌藥物特異性、減小毒性并抑制耐藥性。這些肽可能會用于與傳統(tǒng)的化療藥聯(lián)合治療，其與傳統(tǒng)化療藥聯(lián)合使用可以產(chǎn)生協(xié)同作用。

模擬肽領(lǐng)域可能會為抗癌藥物藥效的優(yōu)化提供新天地。這些多肽也可能被用來聯(lián)合化療。另外，在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步，將對作為抗腫瘤藥物的肽的鑒別和生產(chǎn)方面有所幫助，而活性肽的編碼序列的發(fā)現(xiàn)，將成為這些化合物生產(chǎn)領(lǐng)域的顯著成就。毫無疑問，未來我們會發(fā)現(xiàn)更多的抗癌活性物質(zhì)，活性肽在其中會有舉足輕重的地位。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rutherfurd-Markwick KJ. Food proteins as a source of bioactive peptides with diverse functions [J]. Br J Nutr，2012，108（Suppl 2）：S149-S157.

[2] Suarez-Jimenez GM，Burgos-Hernandez A，Ezquerra-Brauer JM. Bioactive peptides and depsipeptides with anticancer potential：sources from marine animals [J]. Mar Drugs，2012，10（5）：963-986.

[3] Moxley KM. Endometrial carcinoma：a review of chemotherapy，drug resistance，and the search for new agents [J]. Oncol，2010，15（10）：1026-1033.

[4] Shewach DS，Kuchta RD. Introduction to cancer chemotherapeutics [J]. Chem Rev，2009，109（7）：2859-2861.

[5] Tofilon PJ，Camphausen K. Review Molecular targets for tumor radio sensitization [J]. Chem Rev，2009，109（7）：2974-2988.

[6] Espinosa E，Zamora P，F(xiàn)eliu J，et al. Review Classification of anticancer drugs--a new system based on therapeutic targets [J]. Cancer Treat Rev，2003，29（6）：515-523.

[7] Newman DJ，Cragg GM. Review natural products as sources of new drugs over the last 25 years [J]. J Nat Prod，2007， 70（3）：461-477.

[8] Bo？觕ns B，Azouz M，Ouk TS，et al. Synthesis and biological evaluation of nitrogenmustard derivatives of purine bases [J]. Talor Francis Online，2013，32（2）：69-80.

[9] Riedl S，Zweytick D，Lohner K. Membrane-active host defense peptides - challenges and perspectives for the development of novel anticancer drugs [J]. Chem Phys Lipids，2011，164（8）：766-781.

[10] Rinehart KL Jr，Gloer JB，Wilson GR，et al. Antiviral and antitumor compounds from tunicates [J]. Fed Proc，1983， 42（1）：87-90.

[11] Jackson KL，Henderson JA，Phillips AJ. The halichondrins and E7389 [J]. Chem Rev，2009，109（7）：3044-3079.

[12] Miller TW，Isenberg JS，Roberts DD. Review molecular regulation of tumor angiogenesis and perfusion via redox signaling [J]. Chem Rev，2009，109（7）：3099-3124.

[13] Visvader JE，Lindeman GJ. Cancer stem cells in solid tumours：accumulating evidence and unresolved questions [J]. Nat Rev Cancer，2008，8（10）：755-768.

[14] Semenas J，Allegrucci C，Boorjian SA，et al. Overcoming drug resistance and treating advanced prostate cancer [J]. Curr Drug Targets，2012，13（10）：1308-1323.

[15] Shi L，Zhang S，F(xiàn)eng K，et al. MicroRNA-125b-2 confers human glioblastoma stem cells resistance to temozolomide through the mitochondrial pathway of apoptosis [J]. International Journal of Oncology，2012，40（1）：119-129.

[16] Morgan G，Ward R，Barton M. The contribution of cytotoxic chemotherapy to 5-year survival in adult malignancies [J]. Clin Oncol，2004，16（8）：549-560.

[17] Steinstraesser L，Kraneburg U，Jacobsen F，et al. Host defense peptides and their antimicrobial-immunomodulatory duality [J]. Immunobiology，2011，216（3）：322-333.

[18] Guang HJ，Li Z，Wang YP，et al. Progressin cathelicidins antimicrobial peptides research [J]. Dongwuxue Yanjiu，2012，33（5）：523-526.

[19] Hoskin DW，Ramamoorthy A. Studies on anticancer activities of antimicrobial peptides [J]. Biochim Biophys，2008，1778（2）：357-375.

[20] Schweizer F. Cationic amphiphilic peptides with cancer-selective toxicity [J]. Eur J Pharmacol，2009，625（1-3）：190-194.

[21] Yin H，Zhu M. Free radical oxidation of cardiolipin：chemical mechanisms，detection and implication in apoptosis，mitochondrial dysfunction and human diseases [J]. Free Radic Res，2012，46（8）：959-974.

[22] Chernysh S，Irina K，Irina A. Anti-tumor activity of immunomodulatory peptide alloferon-1 in mouse tumor transplantation model [J]. Int Immunopharmacol，2012， 12（1）：312-314.

[23] Papo N，Shai Y. Host defense peptides as new weapons in cancer treatment [J]. Cell Mol Life Sci，2005，62（7-8）：784-790.

[24] Kieber-Emmons T，Saha S，Pashov A，et al. Carbohydrate-mimetic peptides for pan anti-tumor responses [J]. Frontiers in Immunology，2014，5（308）：1-12.

[25] Zairi A，Tangy F，Bouassida K，et al. Dermaseptins and magainins：antimicrobial peptides from frogs' skin-new sources for a promising spermicides microbicides-a mini review [J]. Biomed Biotechnol，2009，（2009）：452567.