農業院校化學制藥工藝學案例教學

郝雙紅等

【摘要】本文以新型高效除草劑煙嘧磺隆為例，結合文獻及作者研究，從化學制藥工藝學案例教學角度，提出了該藥工藝路線設計及選擇思路，并對其工藝原理及過程進行了解釋，同時繪制了工藝流程，相關內容為農業院校化學制藥工藝學案例教學提供了一個范例。

【關鍵詞】化學制藥工藝學 煙嘧磺隆 合成工藝 案例教學

【中圖分類號】G64 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-3089（2015）10-0164-02

“化學制藥工藝學”是制藥工程專業的一門核心課程，目前常見教科書有趙臨襄和王亞樓分別編寫的《化學制藥工藝學》兩個版本、以及元英進和王效山等分別編寫的《制藥工藝學》兩個版本。上述教材中化學藥物合成實例都是常見藥物如奧美拉唑、氯霉素等，這對培養學生制藥工藝研究素養具有重要意義。我國有一部分制藥工程專業設置在農業院校[1]，其學科基礎是農藥學，對我國農藥制藥人才培養具有重要作用。目前這些專業“化學制藥工藝學”教學缺乏農藥實例，難以滿足農藥特色教學需求。雖然有介紹農藥生產技術的著作如《農藥生產與合成》等，但其大多以工具書的形式編寫，具體實例理論知識較少，如缺乏合成路線設計及選擇、合成工藝原理及工藝過程研究等，作為教學內容感覺不足。煙嘧磺隆（下圖結構Ⅰ）是一種高效低毒磺酰脲類除草劑[2]，其結構特征性強，使用廣泛。作者在自己前期研究的基礎上，結合文獻，介紹其合成工藝知識，這可為農藥特色制藥工藝學教學提供一個范例。

1.工藝路線的設計與選擇

根據藥物結構剖析原則[3]，（1）煙嘧磺隆結構左邊為吡啶環，中間為磺酰脲，右邊為嘧啶環。（2）吡啶環3-位酰胺基是易拆鍵，2-位磺酰基左邊連接吡啶環，右邊是磺酰胺鍵，都是易拆鍵。嘧啶環2-位脲鍵是易拆鍵。（3）常見吡啶衍生物較多，有烷基吡啶、氯代吡啶等，可以選擇合適吡啶衍生物通過官能團轉化來構建。嘧啶環衍生物較少，可供選擇的嘧啶環原料不多，可通過反應構建；該嘧啶環右邊含丙二酸二甲酯結構，左邊含脲結構，不難設計其合成方案。

根據上述結構解析，煙嘧磺隆結構構建思路如下：（1）吡啶環3-位酰胺可以通過煙酸經煙酰氯與二甲胺反應制備。（2）吡啶環2-位磺酰基易讓人聯想到磺化反應，但其親電取代反應類似于硝基苯，再加上3-位酰胺基吸電作用，磺化反應只能發生在β位（即5-位）上；同理，吡啶2-位電子云密度較小（2-氯吡啶與2-硝基氯苯相似），易與親核試劑作用，可以2-氯吡啶先與Sx-反應，引入硫原子后再氧化成磺酰基。（3）磺酰脲從左至右可以依次看作磺酰胺、酰胺結構，磺酰胺可通過磺酰氯與氨基反應制備，脲可以通過氨基與光氣或碳酸二酯反應，也可以通過氨基與異氰酸酯加成制備。（4）嘧啶環3-位含有氨基，可以通過胍與丙二酸酯縮合一步形成。

從上述逆合成分析可以看出，煙嘧磺隆的合成可以分4步完成。第一步，先由2-氯煙酸制得2-氯煙酰氯，再與二甲胺反應制得N，N-二甲基-2-氯煙酰胺（Ⅳ）；第二步，（Ⅳ）先經巰基化反應制得N，N-二甲基-2-巰基煙酰胺，巰基再經氯磺化、磺酰胺化制得N，N-二甲基-2-氨基磺酰基-煙酰胺（Ⅲ）；第三步，（Ⅲ）再轉化為較活潑的N，N-二甲基-2-烷氧甲酰基氨基磺酰基-煙酰胺（Ⅱ）；第四步，Ⅱ再與氨基嘧啶縮合得煙嘧磺隆（Ⅰ）。

2.N，N-二甲基-2-氯煙酰胺的合成

2.1工藝原理及過程

2.1.1 工藝原理

羧酸常見酰氯化試劑[5]有：鹵化磷（PX3、PX5、POX3）和SOX2，五氯化磷活性高，適于具吸電子基芳酸的反應，反應會生成POCl3，需分餾除去，要求與產物沸點有較大差距。三氯化磷和POCl3活性依次減弱，適用于脂肪酸和活性更高的羧酸鹽反應制備酰氯。氯化亞砜是最常用而有效的試劑，它沸點低、易蒸餾回收，反應生成的二氧化硫和氯化氫易逸去，反應無殘留副產物。

用羧酸和氯化亞砜制備酰氯，羧酸中羥基上的氧首先進攻氯化亞砜中的硫原子，形成中間體，接著另一個氯原子進攻羰基碳，生成酰氯[4]。二甲胺是一個強親核試劑，首先進攻羰基碳形成四面體結構中間體，然后發生電荷轉移，生成酰胺。

2.1.2工藝過程

將2-氯煙酸、稍過量氯化亞砜、催化量DMF及1，2-二氯乙烷懸浮體系在干燥環境下攪拌加熱回流，直至2-氯煙酸完全轉化酰氯。（注：反應中有大量酸性氣體SO2和HCl產生，需分離吸收）取過量二甲胺水溶液，冰浴冷卻至5 ℃以下，攪拌下將上述酰氯二氯乙烷溶液滴入其中，控制過程溫度低于5 ℃。滴完后，反應混合物自然升至室溫，繼續攪拌1h。分出有機相，減壓濃縮，回收二氯乙烷套用。水相含大量二甲胺鹽酸鹽，需回收利用。[6]

2.2 反應條件及影響因素

2.2.1物料配比及濃度

物料配比對可逆反應、平行反應等影響較大，會影響反應方向、選擇性及收率，需根據反應具體情況選擇合適配料比。酰氯化反應簡單，在適宜反應條件下基本無副反應，2-氯煙酸價格較高，要盡量使其完全轉化，另氯化亞砜遇水易分解，故配料比要大于理論值。文獻[6]中氯化亞砜既是反應物，又兼做溶劑，使用量3：1（氯化亞砜：2-氯煙酸）。酰胺化反應會生成一分子氯化氫，其也會與二甲胺反應，故二甲胺需2倍量以上，文獻[6]使用量2.5：1（二甲胺：2-氯煙酰氯），消耗量較大，這會增加成本及三廢處理負擔，可加入適量氫氧化鈉等縛酸劑替代二甲胺與氯化氫反應。

2.2.2 溶劑

氯化亞砜氯化反應可用石油醚、苯類、二硫化碳、氯代烴等溶劑。本反應原料2-氯煙酸活性較弱，反應需在較高溫度下進行，選擇溶劑時要考慮溶劑沸點。文獻[6-8]選擇氯化亞砜兼做溶劑，或以氯仿、甲苯作溶劑。以氯化亞砜兼做溶劑，減少了物料種類，但消耗量增加；氯仿沸點較低，反應溫度受到限制，反應耗時較長；用甲苯作溶劑，反應溫度較高，反應時間可縮短。

為避免酰氯水解，應選擇對酰氯溶解度大且不溶于水的有機溶劑，文獻有使用甲苯或二氯甲烷作溶劑的。由于酰氯不穩定，可將酰氯化與酰胺化連起來進行，如選擇甲苯或1，2-二氯乙烷作溶劑，使用稍過量氯化亞砜，酰氯化結束后，直接將其滴入二甲胺水溶液，或向其中通入二甲胺氣體，這樣可簡化第一步后處理步驟。

2.2.3 催化劑

吡啶、DMF、ZnCl2等都可作為氯化亞砜酰氯化的催化劑，吡啶有惡臭味，氯化鋅易潮解，DMF是常用溶劑，性質穩定，水溶性強，反應后易水洗除去。作者研究發現，用DMF作催化劑，在二氯乙烷中加熱回流，反應體系約20min即可澄清（表明反應基本進行完全），無催化劑反應則需要3-4h。

2.2.4溫度

2-氯煙酸為具吸電子取代基的芳香羧酸，氯代反應活性較弱，反應需在較高溫度下進行，文獻工藝在氯化亞砜（bp 79 ℃，反應時間4h）、氯仿（bp 61 ℃，反應時間6h）或甲苯（bp 110 ℃，催化下反應時間2h）中回流，反應溫度高，反應速度快。酰氯酰胺化反應較容易，該反應為放熱反應，為了避免酰氯水解等副反應發生，反應過程需在較低溫度下進行（低于5℃）。

2.2.5反應終點判定

酰氯化反應中，如選擇1，2-二氯乙烷作溶劑，2-氯煙酸在其中溶解度較小，反應開始時為懸浮體系；產物2-氯煙酰氯溶解度大，隨著反應進行，懸浮物逐漸減少，反應接近完成時，反應液澄清。也可用硅膠薄層檢測，2-氯煙酸極性強于2-氯煙酰氯，比移值較小，用二氯甲烷：甲醇（15：1）展開，紫外燈（254 nm）下觀察，如果體系中2-氯煙酸消失，表明反應結束。

2.2.6注意事項

氯化亞砜及產物酰氯均易水解，反應過程及后處理應盡量保持物料處于干燥狀態。酰氯易水解，為了保證和二甲胺反應，需將酰氯二氯甲烷溶液滴入二甲胺水溶液中，不能顛倒加料順序，這樣可保證二甲胺始終處于過量狀態，降低了酰氯水解機會。

2.2.7存在問題及解決方法

用氯化亞砜氯化，會生成二氧化硫和氯化氫混合氣體，這兩種氣體均呈酸性，對設備及環境影響較大，需回收處理。理論上講，反應生成的二氧化硫和氯化氫的摩爾比為1：1，要回收利用，需將二者分離處理，比較麻煩。

三光氣[CO（OCCl3）]化學名稱二（三氯甲基）碳酸酯，熔沸點較高，毒性低，反應條件溫和，選擇性強，使用方便，可替代光氣發生多種反應，其中酰氯化反應生成副產物為氯化氫和二氧化碳，直接用水吸收可得鹽酸溶液，后處理簡單[9]。作者以固體光氣為氯化試劑，摸索了將2-氯煙酸制成2-氯煙酰氯的工藝，反應收率可達94%，純度99%。

2.3 三廢及治理

第一步反應生成二氧化硫和氯化氫氣體混合物，專利[10]利用二者在水中溶解度不同，先用水吸收氯化氫制備鹽酸，再用碳酸鈉溶液吸收二氧化硫制備亞硫酸氫鈉。第二步反應結束，有機相濃縮回收二氯甲烷，下次反應套用；水相含二甲胺及二甲胺鹽酸鹽，用燒堿堿化后蒸餾，可回收套用，廢水蒸餾，回收氯化鈉，水可套用。

2.4 工藝流程

參考文獻：

[1]郝雙紅， 趙傳德. 農業院校制藥工程專業建設淺見， 考試周刊， 2009. （37）：67-68

[2]翁建全，譚成俠，沈德隆. 高效除草劑煙嚓黃隆的合成綜述.2003，34（4）：5-6

[3]趙臨襄.化學制藥工藝學.北京：中國醫藥科技出版社，2003，14

[4]邢其毅， 裴偉偉， 徐瑞秋， 裴堅. 基礎有機化學（第二版）. 北京： 高等教育出版社， 1997， 591

[5]聞韌.藥物合成反應（第二版）. 北京：化學工業出版社， 2003，40

[6]楊榮國. 超高效磺酰脲類除草劑煙嘧磺隆的合成研究. 杭州： 浙江工業大學， 2006

[7]李翔，王耀良，張海虹，朱新榮，朱長武. 煙嘧嘧隆的合成. 現代農藥，2006，5（3）：13-16

[8]孫健，彭學偉. 煙嘧磺隆中間體2-氨基磺酰基-N，N-二甲基煙酰胺的合成研究. 化學與生物工程，2011，28（9）：47-48

[9]邢鳳蘭，徐孫見，徐群.三光氣法合成丙酰氯的研究，精細與專用化學品，2006，14（13）：14-15，25

[10] 褚平忠，孟云龍.一種氯化氫和二氧化硫混合氣體的分離回收方法，CN201110316612，2011.10.18