HepaSphere載藥微球栓塞治療不可切除肝癌15例

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·腫瘤介入Tumor intervention·

HepaSphere載藥微球栓塞治療不可切除肝癌15例

周官輝，孫軍輝，張?jiān)懒郑櫞簳煟芴寡螅旖y(tǒng)寅，王寶泉，陳圣群，陳黎明，王偉林，鄭樹森

目的觀察新型載藥栓塞微球（HepaSphere）治療不可切除肝癌的安全性及近期臨床療效。方法15例不可切除肝癌患者在經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）中使HepaSphere微球栓塞，對患者臨床資料、影像隨訪資料、介入治療的并發(fā)癥和預(yù)后等情況進(jìn)行總結(jié)和分析。采用改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST），術(shù)后每月隨訪1次。15例患者共行23次TACE。結(jié)果15例患者隨訪6～15個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，3個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為73.3%，疾病控制率（CR+PR+SD）為93.3%，6個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為73.3%，疾病控制率（CR+PR+SD）為86.7%。所有患者均未出現(xiàn)膽汁漏并發(fā)感染、肝膿腫、腹腔出血、腫瘤破裂出血及消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論應(yīng)用新型HepaSphere微球栓塞治療不可切除肝癌的近期臨床療效及安全性均較好，遠(yuǎn)期效果仍需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步觀察。

TACE；肝癌；HepaSphere微球；載藥微球

經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）被許多醫(yī)學(xué)中心確認(rèn)為治療中期原發(fā)性肝癌的常規(guī)治療方案［1-3］。近年來，新型栓塞材料可攜載蒽環(huán)類藥物，并具有緩釋效應(yīng)的載藥微球受到關(guān)注。HepaSphere微球（Merit Medical，美國）作為一種新型可載藥微球，已進(jìn)入國內(nèi)市場。國外已有相關(guān)研究報(bào)道HepaSphere微球應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的治療，已初步取得較為良好的效果［4］。本中心應(yīng)用HepaSphere微球治療不可切除肝癌，并評價(jià)近期臨床療效及安全性。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1患者資料回顧性分析2014年2月至2014 年11月我中心收治的不可切除、經(jīng)臨床或病理明確診斷肝癌患者15例，所有患者均接受加載表柔比星的HepaSphere微球（直徑50～100 μm）TACE治療，其中男11例，女4例；中位年齡55歲（43～75歲）（表1）。

表1　患者術(shù)前基線資料

1.1.2入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：①外科手術(shù)不能切除原發(fā)性病灶；②肝功能Child-Pugh分級A、B級，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分 0～1分；③門靜脈主干未完全阻塞，或雖然門靜脈主干完全阻塞，但肝門有較多代償性側(cè)支血管形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能屬Child-Pugh C級；②凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正；③門靜脈主干完全由癌栓阻塞，側(cè)支血管形成少或門靜脈高壓伴逆向血流；④合并感染，如肝膿腫不能同時(shí)得到治療；⑤腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)患者生存期＜3個(gè)月。

1.2方法

1.2.1HepaSphere加載表柔比星方法準(zhǔn)備50 mg表柔比星，用20 ml生理鹽水溶解共20 ml表柔比星溶液（內(nèi)含50 mg表柔比星）。打開HepaSphere微球小瓶翻蓋，向微球瓶中注入10 ml表柔比星溶液。輕輕顛倒溶液5～10次，靜置10 min。取含剩余表柔比星的注射器，將HepaSphere微球和表柔比星懸液抽出。共計(jì)為20 ml液體和50 mg表柔比星。靜置60 min。將注射器豎直讓微球充分沉淀，通過三通閥將上層的表柔比星溶液盡量吸出。然后混入20 ml非離子型對比劑，將微球懸液全部抽出即可使用。

1.2.2應(yīng)用已加載表柔比星的HepaSphere微球栓塞治療①肝動脈造影：與傳統(tǒng)TACE造影方法相同，若發(fā)現(xiàn)肝臟某區(qū)域血管稀少或缺乏，則探查可能存在供養(yǎng)腫瘤的側(cè)支血管。②腫瘤供血動脈栓塞：栓塞時(shí)盡量經(jīng)2.7 F Progreat微導(dǎo)管（Terumo，日本）超選擇插管至腫瘤供血動脈內(nèi)。緩慢注入混有對比劑的HepaSphere微球（1 ml/min）。待對比劑流速緩慢甚至停滯時(shí)，停止栓塞。③再次造影：等待5 min后再次造影，如發(fā)現(xiàn)仍有腫瘤染色，繼續(xù)栓塞，直至造影顯示腫瘤染色消失。如1～2瓶載藥HepaSphere微球使用完畢后，仍無法有效全部栓塞腫瘤，逐級使用不同直徑的Embosphere微球栓塞腫瘤，直至造影證實(shí)腫瘤染色消失。④拔除導(dǎo)管及導(dǎo)管鞘：栓塞完畢，拔除導(dǎo)管鞘，壓迫穿剌部位止血，包扎傷口。患者仰臥，術(shù)側(cè)下肢伸直、制動6～12 h。

1.2.3術(shù)后處理介入術(shù)后給予患者保肝、支持、止吐、鎮(zhèn)痛等對癥治療3～5 d；酌情使用抗生素，靜脈應(yīng)用制酸藥3 d。

1.2.4術(shù)后隨訪①記錄患者治療前及末次治療后1個(gè)月后的CT或MR檢查結(jié)果，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)［5］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），疾病緩解率為CR+PR，疾病控制率為CR+PR+ SD。②對比患者每次治療前與治療后3 d、1個(gè)月肝功能變化；統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后平均住院時(shí)間；③根據(jù)NCI制定的CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥，累計(jì)患者治療過程中的不良反應(yīng)及并發(fā)癥（包括發(fā)熱、疼痛、嘔吐、肝破裂、上消化道出血、肝腎功能衰竭等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)果

本組介入治療的技術(shù)成功率為100%，15例患者均順利接受HepaSphere微球栓塞治療，患者平均術(shù)后住院時(shí)間3.6 d。15例患者隨訪6～15個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，3個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為73.3%，疾病控制率（CR+ PR+SD）為93.3%，6個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為73.3%，疾病控制率（CR+PR+SD）為86.7%，9個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為70%，疾病控制率（CR+PR+ SD）為80%（見表2）。術(shù)前腫瘤平均直徑8.9 cm，術(shù)后平均直徑5.1 cm（圖1）。根據(jù)CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)，患者術(shù)后肝功能Grade 1級4例，Grade 2級7例，Grade 3級4例。術(shù)后肝功能變化主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素輕度升高，白蛋白變化不明顯（見表3），術(shù)后反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度惡心嘔吐、發(fā)熱、腹痛不適。其中有8例出現(xiàn)中熱，根據(jù)CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)，為Grade 1級，發(fā)熱持續(xù)1周左右。有2例術(shù)后當(dāng)天出現(xiàn)嘔吐，1例患者術(shù)后當(dāng)天腹痛較重（VAS評分5分），需鹽酸哌替啶止痛，1例腹痛VAS評分3分，其余腹痛VAS評分均小于3分，對癥處理后癥狀消失。術(shù)后所有患者均未出現(xiàn)肝腎功能衰竭、膽汁漏并發(fā)感染、肝膿腫、腹腔出血、腫瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心臟毒性表現(xiàn)等嚴(yán)重并發(fā)癥。

表2　根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的隨訪結(jié)果　n（%）

3　討論

圖1　原發(fā)性肝癌TACE前后圖像

表3　患者治療前后肝功能變化比較

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，為我國第2位癌癥死因。目前手術(shù)切除仍是治療肝癌的首選方法，對于不能接受手術(shù)切除的中期肝癌患者的治療方法推薦TACE［6］，傳統(tǒng)TACE常用碘油加阿霉素、順鉑或其他化療藥物混合給藥，這種傳統(tǒng)乳劑可導(dǎo)致化療藥物進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，增加了全身的不良反應(yīng)并且降低了局部治療效果［7］。在肝癌治療中，藥物的持續(xù)釋放及腫瘤內(nèi)部藥物濃度的維持起著重要的作用，而藥物緩釋微球（drug eluting beads，DEB）的發(fā)展在一定程度上解決了該問題，這種新型栓塞劑可以用和碘油化療藥物混懸劑一樣的方法在TACE的治療過程中實(shí)現(xiàn)動脈內(nèi)注射［8］。新出現(xiàn)的DC Bead、LC bead和HepaSphere微球［9］，可以負(fù)載阿霉素在肝癌細(xì)胞中達(dá)到較高的濃度并且延長阿霉素與腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間。

HepaSphere微球是一種新型可加載化療藥物的栓塞材料，能與蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表柔比星等）結(jié)合。與傳統(tǒng)TACE的栓塞材料碘油相比，HepaSphere攜載藥物的劑量遠(yuǎn)大于碘油，且安全性較高；具有緩釋效應(yīng)，可較長時(shí)間持續(xù)釋放阿霉素；便于統(tǒng)一TACE操作的技術(shù)方法，從而使TACE技術(shù)更規(guī)范。本研究中選用的微球?yàn)?0～100 μm，但目前國際上應(yīng)用最小的微球直徑為30～60 μm，尚未在國內(nèi)上市。

目前國外已有HepaSphere微球治療原發(fā)性肝癌的報(bào)道，Malagari等［4］使用加載阿霉素的直徑30～60 μm的HepaSphere微球治療原發(fā)性肝癌，結(jié)果顯示3個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為68.9%，疾病控制率為88.9%。國內(nèi)有較多研究碘油聯(lián)合普通栓塞微球治療肝癌的報(bào)道，邵海波等［10］應(yīng)用普通栓塞微球聯(lián)合碘油栓塞治療原發(fā)性肝癌取得比較良好的治療效果。段峰等［11］應(yīng)用裝載阿霉素的DC-beads栓塞治療4例不可切除原發(fā)性肝癌，隨訪4個(gè)月，結(jié)果為部分緩解2例，疾病穩(wěn)定1例，疾病進(jìn)展1例。本研究結(jié)果顯示，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，6個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為73.3%，疾病控制率為86.7%，并且隨著時(shí)間的延長，疾病緩解率及疾病控制率均出現(xiàn)不同程度的下降。

目前已有隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證明了DEB栓塞安全可行［12-13］，該研究證實(shí)DEB栓塞與傳統(tǒng)TACE相比，術(shù)后并發(fā)癥DEB栓塞術(shù)后腹痛程度比傳統(tǒng)TACE較輕，肝功能變化主要表現(xiàn)為術(shù)后1周內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。本研究的結(jié)果中（表3）顯示在術(shù)后3 d轉(zhuǎn)氨酶較術(shù)前輕度升高，但術(shù)后1個(gè)月再次檢測時(shí)肝功能恢復(fù)至術(shù)前水平。雖然幾乎所有患者在栓塞后3～4 d會出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高，但在傳統(tǒng)TACE中也是經(jīng)常發(fā)生的。90%以上患者在傳統(tǒng)TACE治療后都會出現(xiàn)栓塞術(shù)后綜合征（postembolization syndrome，PES），但使用 DEB栓塞治療的患者都表現(xiàn)出了較好的耐受性。本研究中患者術(shù)后大多出現(xiàn)輕度的栓塞后綜合征，主要為輕度腹痛、發(fā)熱及嘔吐。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道使用DC Bead的并發(fā)癥發(fā)生率為4.2%～11.4%，包括胸膜滲出、胃潰瘍出血、食管靜脈曲張出血、肝功能衰竭、膽囊炎、肝膿腫形成。與治療相關(guān)的病死率為0%～3.7%，造成死亡的原因有肝功能衰竭、肝破裂、肝膿腫和膽囊炎等［17］。本研究所有患者均未出現(xiàn)肝功能衰竭、膽汁漏、感染、肝膿腫、腫瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心臟毒性等嚴(yán)重并發(fā)癥。

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Interventional chemoembolization with hepasphere-loaded microspheres for the treatment of unresec- table hepatocellular carcinoma：preliminary results in 15 cases

ZHOU Guan-hui，SUN Jun-hui，ZHANG Yue-lin，NIE Chun-hui，ZHOU Tan-yang，ZHU Tong-yin，WANG Bao-quan，CHEN Sheng-qun，CHEN Li-ming，WANG Wei-lin，ZHENG Shu-sen.Hepatobiliary and Pancreatic Intervention Center，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou，Zhejiang Province 310003，China

ZHENG Shu-sen，E-mail：shusenzheng@zju.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the safety and clinical short-term efficacy of interventional embolization with hepasphere-loaded microspheres in treating inoperable hepatocellular carcinomas.Methods A total of 15 patients with unresectable hepatocellular carcinoma underwent transcatheter arterial chemoembolization （TACE）using hepasphere-loaded microspheres as embolic agent.The clinical data，imaging follow-up materials，complications of interventional treatment，prognosis，etc.were summarized and analyzed.The results were evaluated with modified response evaluation criteria in solid tumors（mRECIST）；monthly followup was made for all patients.A total of 23 TACE procedures were performed in 15 patients.ResultsThe following-up period ranged from 6 months to 15 months，the median follow-up time being 10 months. According to mRECIST，the 3-month objective response rate（CR+PR）was 73.3%and disease control rate （CR+PR+SD）was 93.3%；the 6-month objective response rate（CR+PR）was 73.3%and the disease control rate（CR+PR+SD）was 86.7%.No severe complications，such as bile leak complicated by infection，liver abscess，abdominal hemorrhage，bleeding due to tumor rupture，gastrointestinal bleeding，etc.occurred in all patients.ConclusionIntreatingunresectablehepatocellular carcinomas，TACEusingnewlydeveloped hepasphere microspheres carries satisfactory clinical short-term efficacy and safety，although thelog-term results need to be further investigated with larger sample trial.（J Intervent Radiol，2015，24：869-872）

transcatheter arterial chemoembolization；hepatocellular carcinoma；hepasphere microsphere；drug-loaded microsphere

R735.7

A

1008-794X（2015）-10-0869-04

2015-06-01）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.10.009

國家傳染病重大專項(xiàng)項(xiàng)目（2012ZXl0002-017）、國家自然科學(xué)基金（81371658）、國家自然科學(xué)基金（81172315）、國家自然科學(xué)基金青年基金（30901446）、浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目（2013KYB097）

31003杭州 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰介入中心

鄭樹森E-mail：shusenzheng@zju.edu.cn