甲潑尼龍治療抗結(jié)核藥所致重型肝炎的臨床研究

徐磊+賀朗秋+方志雄+賈暉

[摘要] 目的探討甲潑尼龍對抗結(jié)核藥所致重型藥物性肝炎患者的療效及預(yù)后。方法將60例抗結(jié)核藥物所致重型肝炎患者隨機分為治療組（n=32）和對照（n=28），兩組均給予內(nèi)科綜合治療，在此基礎(chǔ)上治療組加用甲潑尼龍治療2周。觀察兩組的臨床療效與不良反應(yīng)。結(jié)果治療2周后，治療組總膽紅素水平對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組出現(xiàn)上消化道出血、繼發(fā)感染等并發(fā)癥的情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論短療程甲潑尼龍的應(yīng)用可提高抗結(jié)核藥物所致重型肝炎患者救治的成功率。如嚴(yán)格把握糖皮質(zhì)激素應(yīng)用指征及治療時機，其臨床應(yīng)用是較為安全的。

[關(guān)鍵詞] 甲潑尼龍；結(jié)核：重型肝炎；藥物性肝炎

[中圖分類號] R575.1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

結(jié)核病是全球流行的傳染性疾病之一，在全球所有的傳染性疾病中，結(jié)核病已成為成年人的首要死因。抗結(jié)核藥物可引起多種不良反應(yīng)，其中藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）最為多見，危害性最大，輕者表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，大多數(shù)患者不得不中止抗結(jié)核治療，從而影響結(jié)核病的治療效果。本研究觀察了32例抗結(jié)核藥物所致重癥肝炎應(yīng)用甲潑尼龍治療的療效，結(jié)果表明臨床療效較為滿意，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機收集2010年1月-2 014年8月在該院住院診斷抗結(jié)核藥所致重型肝炎患者資料60例，隨機分為治療組和對照組。治療組32例，男18例，女14例，年齡26～72歲，平均年齡f36±6）歲，病程（10.26±2.25）d；對照組28例，男17例，女11例，年齡25～65歲，平均年齡（33±5）歲，病程（9.32±3.22）d。兩組患者年齡、性別、病程、治療前肝功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 入組及剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn)均有明確使用抗結(jié)核藥物病史，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會修訂的《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》。

1.2.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)①伴惡性腫瘤、嚴(yán)重心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及糖尿病、消化性潰瘍等疾病；②孕婦及哺乳期婦女；③不能區(qū)分是否合并其他藥物所致肝損。

1.3 重型肝炎診斷

重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2012年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會及肝病學(xué)分會修訂的《肝衰竭診治指南》。

1.4 治療方法

2組患者均停服抗結(jié)核藥物，靜滴腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽，防治繼發(fā)感染、肝性腦病及支持治療，確保患者的水分?jǐn)z入和熱量供給。治療組在上述基礎(chǔ)上予甲潑尼龍2次/d靜滴，80 mg/次，1周后減至40 mg/次，2次/，總療程2周，適當(dāng)給予胃粘膜保護(hù)劑。

1.5 觀察項目

2組患者治療前后均行肝功能、凝血酶原活動度等檢查，同時觀察患者治療前后臨床癥狀，評估治療期間的不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.6 統(tǒng)計方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)組間對比采用t檢驗，計數(shù)資料采用X?檢驗。取95%可信區(qū)間，當(dāng)P<0.05時，為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前肝功能指標(biāo)比較

兩組患者經(jīng)過sPss統(tǒng)計分析，患者的ALT、AST、PTA和TBIL等無明顯差異，P>0.05，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 兩組患者治療后2周肝功能指標(biāo)比較

60例患者經(jīng)過治療肝功能指標(biāo)有不同程度好轉(zhuǎn)，實驗組患者的TBIL低于對照組患者，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；ALT、AST和PTA兩組組間比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 不良反應(yīng)與并發(fā)癥

治療組在使用甲潑尼龍治療期間，3例患者出現(xiàn)興奮和睡眠不佳，6例出現(xiàn)血糖升高，治療結(jié)束后上述情況均恢復(fù)正常。患者并發(fā)癥的發(fā)生率見表3，兩組間并發(fā)癥發(fā)生率的差異兀統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

目前，DILI越來越受到臨床醫(yī)生及研究者的關(guān)注，歐美國家DILI占急性肝功能衰竭病因30%～40%，DILI已成為藥物開發(fā)的瓶頸問題。我固近年來因急性DILI住院的患者數(shù)量有逐年增長的趨勢。諸多育關(guān)DIL1的報道認(rèn)為抗結(jié)核藥占據(jù)DILI誘因首位，抗結(jié)核藥所致DILI不僅導(dǎo)致結(jié)核病中斷治療和治療失敗，還可誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生，少數(shù)患者可發(fā)生肝功能衰竭而導(dǎo)致死亡。

人類對抗結(jié)核藥物所致DIL1的發(fā)生機制知之甚少，但在代謝特異質(zhì)肝損傷和氧應(yīng)激機制等方面均有相關(guān)研究。重型肝炎發(fā)生時，肝臟受到免疫損傷、缺血缺氧性損傷、內(nèi)毒素血癥致微循環(huán)障礙三重打擊，其中免疫反應(yīng)在其中起著關(guān)鍵的作用，尤其在重型肝炎早期，超強免疫應(yīng)答所致的炎癥反應(yīng)起主導(dǎo)作用。糖皮質(zhì)激素為廣譜免疫抑制劑，能抑制免疫反應(yīng)及腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等多種炎性介質(zhì)的釋放，阻止原發(fā)性肝損傷及繼發(fā)性肝內(nèi)微循環(huán)障礙的發(fā)生，且糖皮質(zhì)激素具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，增加食欲幫助恢復(fù)等作用。另外糖皮質(zhì)激素還能保護(hù)肝臟細(xì)胞的溶酶體和線粒體的有效作用；通過降低毛細(xì)血管的通透性，進(jìn)而減少肝臟內(nèi)膽栓的形成；促進(jìn)毛細(xì)膽管對膽汁的排泄，起到有效的退黃作用。在糖皮質(zhì)激素中，甲潑尼龍起效快，血漿達(dá)峰時間短，對中性粒細(xì)胞吞噬細(xì)菌的抑制作用最弱，副作用最少，故在我科臨床臨床工作中常規(guī)使用。

本研究結(jié)果顯示，在療程結(jié)束后治療組總膽紅素下降明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這表明早期短期應(yīng)用甲強龍治療抗結(jié)核藥物所致DILI，在降低黃疸方面療效肯定，這與既往相關(guān)研究一致。黃疸的下降程度與速度直接反映重型肝炎的預(yù)后，因此我們認(rèn)為短療程糖皮質(zhì)激素治療結(jié)核所致藥物性重型肝炎，可以提高患者救治的成功率。但目前固內(nèi)尚未有激素在藥物性肝炎治療中使用種類、療程及適應(yīng)癥等的統(tǒng)一規(guī)范，相關(guān)研究尚不深入及完善，臨床工作中使用隨意性較大，療效難以得到保障。

眾所周知，糖皮質(zhì)激素是把雙刃劍，鑒于其可誘發(fā)感染、消化性潰瘍、上消化道出血等副作用，一些醫(yī)療機構(gòu)過于慎重使用該藥，可能會導(dǎo)致病情延誤。本研究顯示治療組患者發(fā)生繼發(fā)感染和上消化道出血的比例略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與甲潑尼龍使用劑量不大、療程短，且預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑有關(guān)。

我們的研究表明，對抗結(jié)核藥導(dǎo)致的重型肝炎患者，在綜合治療的基礎(chǔ)上早期應(yīng)用甲潑尼龍是相對安全有效的。但臨床工作中仍需嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥，綜合權(quán)衡激素的利弊，結(jié)合患者實際情況應(yīng)用。本研究納入樣本較少，且該研究為回顧性研究，甲強龍組與對照組不是隨機雙盲實驗，在基礎(chǔ)治療上必定會有不同。因而期待臨床大樣本試驗進(jìn)一步研究。endprint