鈣調(diào)神經(jīng)酶抑制劑類藥物在肝移植中的臨床應(yīng)用

石蕊，范虹（北京諾華制藥有限公司，大中國區(qū)醫(yī)學(xué)事務(wù)部，北京 100004）

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自肝移植成為治療終末期肝病的有效手段以來，鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）在保護移植物功能方面發(fā)揮了重要作用。近年來肝移植受者的短期存活率得到了顯著提高，但是長期存活率并不令人滿意。因此，影響移植患者長期存活的危險因素，以及免疫抑制藥物對患者長期存活的影響，逐漸成為移植專家日益關(guān)注的重點。針對上述問題，本篇將圍繞以下3方面展開論述：① 影響肝移植臨床預(yù)后的危險因素解讀；② CNI類藥物對肝移植存活的影響分析；③ 他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素的劑量濃度參考。

1 影響肝移植臨床預(yù)后的危險因素解讀

影響肝移植預(yù)后的主要因素包括肝臟相關(guān)疾病（肝炎、肝硬化等）、心血管疾病、移植后期腎功能不全等。其中，糖尿病是造成心血管疾病、肝臟纖維化和丙型肝炎（丙肝）復(fù)發(fā)的主要高危因素，直接影響肝移植患者的遠期預(yù)后。有研究顯示，在以環(huán)孢素（Ciclosporin A，CSA）為主的免疫抑制方案中，糖尿病發(fā)生率低于以他克莫司為主的方案。因此，包括國際移植協(xié)會在內(nèi)的學(xué)術(shù)團體在移植后新發(fā)糖尿病（new onset diabetes mellitus，NODM）的治療指南中推薦：若NODM患者高血糖持續(xù)存在，建議將他克莫司換成CSA。此外，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）導(dǎo)致的肝臟相關(guān)性疾病是肝移植患者的主要死亡原因，而有研究指出，CSA能夠以劑量依賴方式抑制HCV RNA復(fù)制，控制丙肝復(fù)發(fā)。在預(yù)防肝移植急性排斥反應(yīng)方面，關(guān)于他克莫司與CSA的比較結(jié)論不一：部分研究顯示兩者之間無顯著差異，部分研究顯示他克莫司優(yōu)于CSA。

2 CNI類藥物對肝移植后存活率的影響分析

Meta分析指出，不管選擇何種CNI類藥物，受者/移植物的1年存活率以及肝纖維化的發(fā)生率相似。盡管有研究顯示，接受CSA治療和接受他克莫司治療的丙肝受者1～4年生存率無差異，但他克莫司所致糖尿病對HCV復(fù)發(fā)的影響依然值得關(guān)注。在防治丙肝復(fù)發(fā)方面，供肝活檢和HCV RNA的常規(guī)監(jiān)測，可為臨床研究提供有力證據(jù)。

3 他克莫司轉(zhuǎn)換為CSA的濃度/劑量參考

關(guān)于他克莫司轉(zhuǎn)換為CSA的濃度/劑量標準，目前專家比較認可的是：停用他克莫司24小時后開始服用CSA，起始劑量根據(jù)肝腎功能情況決定。對于沒有并發(fā)癥的60歲以下成年人，若移植術(shù)后3個月，他克莫司的谷濃度在8～12 μg/L，則轉(zhuǎn)換為CSA后，C2一般在800～1 200 μg/L，C0在250～350 μg/L；若3～6個月時，他克莫司的谷濃度在6～10 μg/L，則轉(zhuǎn)換為CSA后，C2一般在 600～ 1 000 μg/L，C0在 200～ 300 μg/L ；具體情況依術(shù)前疾病、目前身體狀況、年齡和肝腎功能以及是否聯(lián)合用藥等遵照醫(yī)囑執(zhí)行。多數(shù)研究推薦根據(jù)C2調(diào)整藥物劑量，但也有研究根據(jù)C0調(diào)整藥物劑量。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示：C2是Cmax的最佳替代指標，與C0監(jiān)測相比，與白細胞介素-2（IL-2）抑制相關(guān)性更好、更一致，從而能進一步降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度，并降低急性腎功能不全發(fā)生率。