嬰幼兒活體肝移植受者接受乙型肝炎核心抗體陽性供肝后的早期安全性分析

孫曉葉，高偉，蔡金貞，李俊杰，康永振，沈中陽（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津市器官移植重點實驗室 天津 300192）

活體肝移植（LDLT）作為終末期肝病的手術(shù)治療方法之一，近年來得到迅速發(fā)展，尤其在小兒肝移植領(lǐng)域，因為切除供肝質(zhì)量小，供者安全系數(shù)高，發(fā)展更是突飛猛進(jìn)［1］。但術(shù)中難免遇到乙型肝炎（乙肝）核心抗體陽性（HBcAb+）供肝者。本研究對HBcAb+供肝者術(shù)前及術(shù)后早期資料進(jìn)行收集和登記，并對受者的安全性進(jìn)行評價分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組：收集天津市第一中心醫(yī)院自2010年7月至2013年12月完成的86例接受親屬活體部分供肝肝移植患兒的臨床資料，其中男性48例，女性38例；年齡（6.64±2.77）個月；體重（8.06±2.16）kg；原發(fā)疾病均為先天性膽道閉鎖，患兒術(shù)前均無乙肝感染；術(shù)前小兒終末期肝病模型（PELD）評分（15.98±13.77）分。肝移植術(shù)前行葛西手術(shù)46例，葛西術(shù)后病情無明顯緩解；未行葛西手術(shù)40例。

全部供者均為三代以內(nèi)血親，自愿無償捐獻(xiàn)肝臟，其捐贈行為均經(jīng)醫(yī)院及天津市衛(wèi)生局雙重倫理委員會批準(zhǔn)。根據(jù)供體血清HBcAb檢測結(jié)果不同可將其分為兩組：HBcAb+組32例和乙肝核心抗體陰性（HBcAb-）組54例，兩組供體乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg），乙肝e抗體（HBeAb）均為陰性，乙肝病毒（HBV）復(fù)制陰性。

1.2 供者和受者術(shù)前評估及篩查

1.2.1 供者術(shù)前評估及篩查：供者入選標(biāo)準(zhǔn)為身心健康并無償自愿捐獻(xiàn)部分肝臟。供者和受者血型盡量相同，至少符合輸血原則。排除相關(guān)傳染性疾病。術(shù)前常規(guī)行強(qiáng)化CT及磁共振胰膽管造影（MRCP）重建肝血管及膽道系統(tǒng)，CT測定并計算全肝體積及各肝葉（段）體積。肝臟受損及肝葉（段）與受者腹腔容積不匹配者不作為供者［2］。

1.2.2 受者術(shù)前評估及篩查：患兒入選標(biāo)準(zhǔn)為肝功能失代償并伴有不同程度的生長發(fā)育停滯。嬰幼兒活體肝移植受者評估與成人基本相同，但要特別注意患兒的既往手術(shù)史、營養(yǎng)狀態(tài)、肺部炎癥和膽管炎癥情況，以及身體其他部位如心臟等有無畸形存在、肝臟血管有無變異等。

經(jīng)過對供者和受者嚴(yán)格的評估及篩查，符合條件者經(jīng)倫理委員會審批，通過審批后限期行活體肝移植手術(shù)。

1.3 供受者手術(shù)

1.3.1 供者手術(shù)：全部供者選取肝左外葉作為供肝。腹部反“L”形切口，游離切斷肝臟韌帶，游離所取肝葉的血管，確定肝臟切線，超聲刀斷離肝實質(zhì)。劈離肝臟后，分別阻斷肝動脈、門靜脈和肝靜脈，并給予迅速離斷，將供肝取出。供肝一旦離體后，立即低溫保存、灌注、修整，供肝稱重。

1.3.2 受者手術(shù)：取雙側(cè)肋緣下切口，游離肝臟，在左右肝動脈及門靜脈的分叉處以遠(yuǎn)斷離血管，結(jié)扎遠(yuǎn)端。病肝切除后，將供肝肝靜脈與受者腔靜脈進(jìn)行端側(cè)吻合，門靜脈及肝動脈行端端吻合，膽道行膽腸吻合。

1.4 受者術(shù)后治療及監(jiān)測：受者術(shù)后入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）監(jiān)護(hù)，適時轉(zhuǎn)回普通病房。給予抗排斥、預(yù)防感染、營養(yǎng)支持、保肝、抗凝等治療，術(shù)后定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能及免疫抑制劑血藥濃度，多普勒超聲監(jiān)測肝臟血流頻譜。

1.5 監(jiān)測指標(biāo)：術(shù)前1、2天及術(shù)后1、3、7、14、28天監(jiān)測肝功能指標(biāo)，是指總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。另外記錄受體手術(shù)時間，ICU停留時間等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法：數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用SPSS 21.0，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間變量比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率法檢驗；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較（表1）：兩組受者平均年齡、平均體重、術(shù)前PELD評分、手術(shù)時間、ICU停留時間，以及供者平均年齡、平均體重、供肝重量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組受者手術(shù)前后肝功能變化比較（表2）：術(shù)前1、2天及術(shù)后1、3、7、14、28天兩組受者TBil、DBil、AST、ALT、INR比較差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 隨訪結(jié)果：86例受者均按時隨訪，隨訪時間為12～53個月，共5例患兒死亡，其中HBcAb+組患兒死亡3例，1例于術(shù)后第8個月因肝功能衰竭死亡，另外2例分別于移植術(shù)后1個月和術(shù)后4個月死于肺部感染；HBcAb-組患兒死亡2例，分別死于感染導(dǎo)致的腹瀉和多器官功能衰竭。總病死率為5.81%，HBcAb+組病死率為9.37%，HBcAb-組病死率為3.70%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher確切概率檢驗，雙側(cè)0.356，單側(cè)0.265）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

?

表2 兩組受者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組受者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

TB（μmol/L）術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后3天 術(shù)后7天 術(shù)后14天 術(shù)后21天 術(shù)后28天HBcAb+組 32 297.95±187.41 131.84±74.66 65.93±37.69 47.31±39.17 22.42±22.49 24.53±43.96 23.02±68.33 HBcAb-組 54 300.29±232.18 131.42±83.78 65.07±45.65 48.93±37.21 23.95±17.74 22.78±26.98 25.32±70.52 t值 -0.048 0.023 0.090 -0.191 -0.348 0.228 -0.145 P值 0.962 0.981 0.929 0.849 0.729 0.820 0.885組別 例數(shù)（例）DB（μ mol/L）術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后3天 術(shù)后7天 術(shù)后14天 術(shù)后21天 術(shù)后28天HBcAb+組 32 144.29±88.28 44.16±27.80 24.49±16.19 19.22±20.15 9.13±12.23 10.50±22.88 10.36±36.98 HBcAb-組 54 140.18±94.93 44.61±27.83 24.82±20.05 19.62±18.83 9.56± 8.69 9.33±15.83 10.62±34.61 t值 0.198 -0.074 -0.079 -0.093 -0.188 0.278 -0.032 P值 0.843 0.941 0.937 0.926 0.851 0.782 0.974組別 例數(shù)（例）AST（U/L）術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后3天 術(shù)后7天 術(shù)后14天 術(shù)后21天 術(shù)后28天HBcAb+ 組 32 305.14±237.76 702.69±612.52 139.64±166.78 89.60 ±98.94 59.37 ±70.21 39.37 ±32.95 42.94 ±52.23 HBcAb- 組 54 264.13±198.49 636.83±576.62 115.34±138.70 82.38 ±75.26 56.02 ±48.79 45.48 ±41.39 47.14 ±35.86 t值 0.856 0.500 0.728 0.382 0.261 -0.703 -0.436 P值 0.394 0.618 0.469 0.704 0.795 0.484 0.664組別 例數(shù)（例）ALT（U/L）術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后3天 術(shù)后7天 術(shù)后14天 術(shù)后21天 術(shù)后28天HBcAb+組 32 177.70±127.89 633.40±570.30 335.33±318.80 244.37±344.08 81.31±113.52 67.10±156.78 41.18± 34.94 HBcAb-組 54 145.21±134.56 1289.66±4838.88 303.63±215.23 210.53±203.24 87.66± 81.76 62.32± 65.63 76.68±108.61 t值 1.099 -0.762 0.550 0.574 -0.300 0.197 -1.737 P值 0.275 0.448 0.584 0.567 0.765 0.845 0.086組別 例數(shù)（例）INR術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后3天 術(shù)后7天 術(shù)后14天 術(shù)后21天 術(shù)后28天HBcAb+組 32 1.48±0.65 1.74±0.34 1.42±0.25 1.83±1.36 1.42±1.16 1.33±1.27 2.66±7.05 HBcAb-組 54 1.43±0.49 1.60±0.49 1.37±0.23 1.60±1.21 1.54±0.69 1.54±1.37 1.17±0.81 t值 0.410 1.373 0.942 0.833 -0.616 -0.704 1.540 P值 0.683 0.173 0.349 0.407 0.540 0.484 0.127組別 例數(shù)（例）

3 討 論

由于診斷技術(shù)的提高，先天性膽道閉鎖患兒的診出率增加。部分患兒行葛西手術(shù)治療，另有一部分患兒錯過葛西手術(shù)時機(jī)。據(jù)統(tǒng)計，行葛西手術(shù)的患兒只有1/3可以治愈，其余2/3的患兒和錯過手術(shù)時機(jī)的患兒仍進(jìn)展為肝硬化，這些患兒需要進(jìn)行肝移植手術(shù)才能挽救生命［3］。LDLT是近年來逐步發(fā)展起來的一種新的肝移植方法，它的開展解決了供體肝來源問題，降低了等待移植中的病死率，同時也顯示了良好的效果，已在國內(nèi)外小兒肝移植中廣泛應(yīng)用［4-6］，目前術(shù)后1年生存率已達(dá)90%以上［7-8］。供體短缺已經(jīng)成為肝移植發(fā)展的瓶頸，近年來，由于死囚器官應(yīng)用逐漸被廢除，這一問題更為突出。在這一背景下，活體器官移植數(shù)量增加，尤其是小兒肝移植數(shù)量顯著增加。

中國人群HBV感染率為57.6%，HBV攜帶率為9.75%，肝移植供者HBV感染或攜帶率也較高。HBcAb+、HBsAg-、HBeAg-、HBeAb-、HBV 復(fù)制陰性供肝被認(rèn)為是曾經(jīng)感染過乙肝或者HBV潛伏在肝臟中［9-11］，但目前并無肝炎活動的生化證據(jù)。有文獻(xiàn)表明應(yīng)用HBcAb+供肝是安全的［12］，采用HBcAb+供肝受者中短期生存率為66%～100%［13-14］。這些研究為充分利用HBcAb+供肝提供了寶貴的臨床依據(jù)，無疑將挽救更多的患者生命。對于嬰幼兒肝移植受者，如果沒有合適肝源，則面臨生命危險，為了挽救更多患兒生命，本院在應(yīng)用HBcAb+供肝領(lǐng)域做了初步嘗試。

對于HBcAb+供肝嬰幼兒肝移植，我們在供者術(shù)前評估篩查方面給予了更多的關(guān)注。如果術(shù)前乙肝兩對半檢查提示HBcAb+，HBsAg-、HBeAg-、HBeAb-，則進(jìn)一步確認(rèn)HBV復(fù)制情況，確保無HBV復(fù)制才進(jìn)行下一步評估。在接下來的影像學(xué)評估中，重點與影像學(xué)醫(yī)師溝通，確認(rèn)供者肝臟有無實質(zhì)性損傷，有無脂肪肝，甚至有無肝纖維化、肝硬化。一旦存在上述情況，立即停止進(jìn)一步評估，取消供者資格。

Cholongitas等［15］對各個移植中心數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計顯示，在HBcAb+供肝應(yīng)用于HBsAg-的患者中，乙肝感染率為18.9%。其中有些移植中心采取預(yù)防措施，受者乙肝感染率為8.2%，而未采取預(yù)防措施的受者乙肝感染率高達(dá)28.2%。這表明對使用HBcAb+供肝的受者，采用一定的有效措施能夠預(yù)防乙肝感染。本中心在術(shù)后給予以HBcAb+供肝的患兒乙肝免疫球蛋白加或不加核苷類似物預(yù)防乙肝感染。在圍術(shù)期，密切監(jiān)測肝功能恢復(fù)情況及乙肝新發(fā)情況。經(jīng)積極預(yù)防，所有患兒在圍術(shù)期均無新發(fā)乙肝出現(xiàn)。對肝移植術(shù)后早期患兒的手術(shù)時間、ICU停留時間及肝功能恢復(fù)情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，HBcAb+供肝患兒的手術(shù)時間、ICU停留時間及肝功能恢復(fù)情況與HBcAb-供肝患兒差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這表明，在采取適當(dāng)預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)措施的基礎(chǔ)上，HBcAb+供肝至少在圍術(shù)期對患兒來說是安全的，長期的隨訪經(jīng)驗有待進(jìn)一步總結(jié)。