惡性實(shí)體瘤繼發(fā)骨髓增生異常綜合征急性髓系白血病11例分析*

李嬋娟 趙海豐 趙偉鵬 李倩 趙智剛 王曉芳 于泳 王亞非 張翼鷟

·臨床研究與應(yīng)用·

惡性實(shí)體瘤繼發(fā)骨髓增生異常綜合征急性髓系白血病11例分析*

李嬋娟 趙海豐 趙偉鵬 李倩 趙智剛 王曉芳 于泳 王亞非 張翼鷟

目的：探討惡性腫瘤繼發(fā)骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病（t-MDS/AML）的病因、臨床特點(diǎn)及治療策略。方法：對2008年1月至2014年7月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診的11例t-MDS/AML患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：11例惡性腫瘤患者前期均有不同程度的細(xì)胞毒藥物、抗代謝藥物、含紫杉類藥物（和）或放射線治療史，與t-MDS/AML確診中位間隔時間為36個月；患者主要表現(xiàn)為乏力、呼吸困難、發(fā)熱、出血等血細(xì)胞減少相關(guān)癥狀；以對癥支持治療，免疫調(diào)節(jié)治療及化療為主，中位OS為28個月，中位DFS為19個月，3年總生存率44.4%。結(jié)論：t-MDS/AML繼發(fā)于腫瘤性疾病或非腫瘤性疾病行細(xì)胞毒藥物化療或放療后，總體療效欠佳，預(yù)后不良；在制定放、化療方案前，應(yīng)充分考慮可能導(dǎo)致t-MDS/AML的危險因素，認(rèn)真評估治療受益及風(fēng)險。

骨髓增生異常綜合征 急性髓系白血病 臨床特征 病因 治療

治療相關(guān)性髓系腫瘤包括既往因腫瘤性疾病或非腫瘤性疾病行細(xì)胞毒藥物化療或放療后而導(dǎo)致的急性髓系白血病AML（t-AML）、骨髓增生異常綜合征（t-MDS）和t-MDS/骨髓增殖性腫瘤（t-MDS/MPN）［1］。近年來國外已有大宗報(bào)道，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較少，現(xiàn)報(bào)道11例t-MDS/AML病例并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)討論其病因、臨床特點(diǎn)及治療策略。

1 材料與方法

1.1病例資料

收集2008年1月至2014年7月在天津醫(yī)科大學(xué)

腫瘤醫(yī)院就診的11例t-MDS/AML患者的臨床資料，其中男性8例，女性3例，中位年齡65（52～88）歲。原發(fā)疾病分別為：肺癌3例，乳腺癌2例，食管癌、結(jié)腸癌、會厭癌、膀胱癌、皮膚癌、濾泡性淋巴瘤各1例。t-MDS/AML與原發(fā)疾病間隔中位時間36（10～162）個月。其中10例患者原發(fā)病均接受2～6個周期的細(xì)胞毒藥物、抗代謝藥物為主的化療或（和）放療，另1例患者接受18個療程蒽環(huán)類膀胱灌注治療。患者的FAB分型、原發(fā)病類型及治療情況、原發(fā)病至t-MDS/AML間隔時間見表1。

1.2診治方法

1.2.1骨髓穿刺及活檢骨髓細(xì)胞涂片常規(guī)瑞氏染色，活檢組織采用常規(guī)石蠟切片蘇木素（HE）染色及免疫組織化學(xué)檢測。

1.2.2染色體研究骨髓液標(biāo)本肝素抗凝后送中國科學(xué)院血液病醫(yī)院行染色體檢測。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室檢查包括：1）血常規(guī)檢查；2）血生化檢查：肝腎功能、乳酸脫氫酶及β2微球蛋白等；3）多數(shù)患者行骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢測。

1.2.4臨床診斷t-MDS/AML患者按照MDS及AML的FAB診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，根據(jù)臨床表現(xiàn)、既往治療史、骨髓及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等作出診斷。

1.2.5治療方法1）對癥支持治療，如十一酸睪酮、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、氨磷汀、血制品等；2）免疫調(diào)節(jié)治療：沙利度胺等；3）化療：CAG（阿柔比星7 mg/m2d1～7、阿糖胞苷15 mg q12h d1～14、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）150 μg皮下注射，當(dāng)中性粒細(xì)胞＞10× 109/L時減少G-CSF用量或者停用）、DA（柔紅霉素45 mg/m2d1～3、阿糖胞苷75 mg/m2q12h d1～7）、IA（去甲氧柔紅霉素8 mg/m2d1～3、阿糖胞苷75 mg/m2q12h d1～7）等；4）去甲基化治療：地西他濱（20 mg/m2d1～5）；5）維持治療：獲得完全緩解（CR）者予以中劑量阿糖胞苷、HAG（高三尖杉脂堿2 mg/d d1～7、阿糖胞苷15 mg q12h d1～14、粒細(xì)胞集落刺激因子150 μg皮下注射）、MEA（米托蒽醌4 mg/m2d1～3、阿糖胞苷100 mg q12h d1～7、依托伯苷100 mg d1～4）序貫治療。

1.2.6隨訪所有患者定期治療和復(fù)查，并結(jié)合電話隨訪，隨訪截止日期為2014年7月15日。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)

初診時11例（100%）有不同程度的面色蒼白、頭暈、乏力等貧血表現(xiàn)；7例（63.6%）伴有發(fā)熱；1例（9%）伴有雙下肢皮下出血；2例（18.2%）存在脾臟腫大；2例（18.2%）同時存在原發(fā)病表現(xiàn)，如雙下肢疼痛、吞咽不適。骨髓象：1例（9%）增生極度活躍，3例（27.3%）增生明顯活躍，5例（45.5%）增生活躍，2例（18.2%）增生減低；3例（27.3%）可見粒、紅二系呈明顯巨幼樣變等病態(tài)造血，3例（27.3%）原始、早幼粒/單核細(xì)胞中可見Auer小體，3例（27.3%）巨核細(xì)胞數(shù)目增多，且體積小。骨髓象中巨幼樣變明顯者均做葉酸、維生素B12、鐵蛋白等檢測，其測定值均等于或高于正常值，排除營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血。11例中10例做骨髓活檢，其中4例（40%）網(wǎng)狀纖維染色陽性。11例中8例做染色體檢查，其中3例（37.5%）染色體異常，分別為+8，-21和-y，t（8；21）。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查

Hb（4～10.7）g/L，WBC（0.83～50.92）×109/L，PLT（11～459）×109/L。外周血1系減少1例（9.1%），2系減少4例（36.4%），3系減少6例（54.5%）。11例患者中乳酸脫氫酶升高7例（63.6%），β2微球蛋白升高5例（45.5%）。

2.3t-MDS/AML治療情況

1例（編號4）支持治療18個月疾病進(jìn)展，行CAG、HAG治療無效，療效評價為PD；1例（編號7）予以11酸睪酮誘導(dǎo)治療，沙利度胺維持治療19個月后進(jìn)展為M5，繼續(xù)予以CAG及MEA誘導(dǎo)治療，治療無效死亡。4例患者治療開始即行CAG、HAG加或不加地西他濱誘導(dǎo)治療，2個周期后1例（編號9）獲得CR，1例（編號5）療效待評價，2例（編號1、6）療效為PD；2例AML患者予以I/DA誘導(dǎo)治療，1個周期后均獲得CR，繼續(xù)予以序貫鞏固治療，1例（編號3）無病生存14個月后，疾病復(fù)發(fā)死亡，1例（編號8）處于PR階段；1例（編號2）予以免疫調(diào)節(jié)及支持治療，目前療效CR；1例（編號10）放棄治療；1例（編號11）正在進(jìn)行支持治療。隨訪截至2014年7月15日，死亡3例（編號3、6、7），生存時間分別為15、11、27個月。11例患者的治療及生存情況見表2。

2.4隨訪情況

全部患者無1例失訪，中位隨訪期11（0.5～61）個月。至隨訪終點(diǎn)，8例生存，其中1例無病生存，6例患者仍在治療中，1例放棄治療帶病生存；3例死亡。中位OS為28個月，中位DFS為19個月，3年總生存率44.4%（圖1）。

表111 例患者的一般資料Table 1Basic information for the 11 cases

表211 例患者的治療及生存情況Table 2Therapies and prognostics of the 11 patients

圖111 例t-MDS/AML患者的生存曲線Figure 1Overall survival of the 11 patients

3 討論

隨著現(xiàn)代腫瘤治療方案的不斷改進(jìn)，長期生存患者的比例不斷提高，作為遠(yuǎn)期并發(fā)癥的放、化療所致的治療相關(guān)性髓系腫瘤也越來越受到重視［3］。通常認(rèn)為t-MDS/AML的發(fā)生與放療或應(yīng)用細(xì)胞毒藥物有關(guān)。可致t-MDS/AML形成的細(xì)胞毒藥物分為兩大類：烷化劑和DNA-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。部分抗代謝藥物（氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等）也可誘導(dǎo)t-MDS/AML的發(fā)生［4-5］。另外，紫杉類的方案化療后引起t-AML

也見報(bào)道［6］。本研究11例患者均有不同程度的上述藥物（和）或放射線暴露史，潛伏期為10個月至13年余，中位時間36個月。

患者主要表現(xiàn)為乏力、呼吸困難、發(fā)熱、出血等血細(xì)胞減少相關(guān)癥狀，2例（18%）患者伴有脾臟腫大，外周血3系減少6例（54.5%）。骨髓涂片4例（36%）患者為明顯及極度增生，2例（18%）患者為增生減低，4例（36%）伴有輕至重度骨髓纖維化，3例（27%）患者可見Auer小體。染色體異常檢出率為37.5%，主要累及8、21、y染色體。肖志堅(jiān)等［7］報(bào)道t-MDS/AML患者僅5%有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，1/3～1/2的患者為骨髓高度增生，約1/3的患者為增生減低，僅5%的患者可見到Auer小體，76%～90%的患者有克隆性染色體核型異常，主要為5號和7號染色體結(jié)構(gòu)異常，拓?fù)涿涪蛞种扑幬飫t累及11q23的染色體易位。由于例數(shù)較少，且部分患者前期治療涉及幾種細(xì)胞毒藥物及放療聯(lián)合使用，所以結(jié)果存在一定誤差，有待于進(jìn)一步病例積累。

來自德國的一項(xiàng)大宗病例研究顯示t-MDS/AML患者中71%曾患有實(shí)體瘤，27.5%曾患有血液學(xué)腫瘤；實(shí)體瘤中乳腺癌占52%，肺癌占1%，血液學(xué)腫瘤中非霍奇金淋巴瘤（NHL）占46%，另外卵巢癌、宮頸癌、霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及自身免疫性疾病等經(jīng)過前期細(xì)胞毒藥物或放射治療也可導(dǎo)致t-MDS/ AML形成［5］。因病例數(shù)較少，與文獻(xiàn)報(bào)道不同，本研究91%為實(shí)體瘤，9%為血液學(xué)腫瘤。實(shí)體瘤中肺癌占30%，乳腺癌占20%；血液學(xué)腫瘤中NHL占100%。本研究還發(fā)現(xiàn)會厭鱗癌、食管鱗癌、結(jié)腸癌、膀胱癌及皮膚鱗癌患者放化療后10～84個月繼發(fā)t-MDS/AML，推測t-MDS/AML的發(fā)生似乎僅與患者前期使用過細(xì)胞毒藥物及放射治療有關(guān)，而與原發(fā)腫瘤類型無必然聯(lián)系。

由于t-MDS/AML發(fā)病率較低，目前尚無統(tǒng)一治療方案。治療策略包括標(biāo)準(zhǔn)/大劑量化療、造血干細(xì)胞移植治療、去甲基化藥物治療、免疫調(diào)節(jié)治療、支持治療等。Takeyama等［8］研究了256例t-MDS/AML患者，72%患者接受AML標(biāo)準(zhǔn)方案（DA、小劑量阿糖胞苷）治療，其中有7例治療相關(guān)性急性早幼粒細(xì)胞白血病（t-APL）患者接受維甲酸治療，85例（46%）獲得CR，中位緩解持續(xù)時間為8.2個月，中位生存期為9.7個月。Godley等［9］研究了32例t-MDS/AML患者，使用大劑量阿糖胞苷聯(lián)合米托蒽醌化療，總有效率82%（CR 66%，PR 16%）。獲得CR患者中有13例行異基因造血干細(xì)胞移植（aSCT）鞏固治療，3年生存率29%。目前aSCT是最有效的治療方法。近年來歐洲骨髓移植登記處（EBMT）［10］和國際血液和骨髓移植研究分析中心（CIBMTR）［11］分別對aSCT治療t-MDS/ AML進(jìn)行了大規(guī)模的回顧性分析。EMBT報(bào)道3年無復(fù)發(fā)生存率33%，3年總生存率35%，1年非復(fù)發(fā)死亡率32%；CIBMTR報(bào)道5年無復(fù)發(fā)生存率21%，5年總生存率22%，1年治療相關(guān)死亡率41%。EBMT及CIBMTR的研究顯示t-MDS/AML中位生存期僅8個月。由于t-MDS/AML患者多為高齡患者，病情重，治療相關(guān)死亡率高，故aSCT并未作為常用方案。

Bally等［12］入組了54例t-MDS/AML患者，71%伴有復(fù)雜核型，予以阿扎胞苷治療（中位療程4個周期），總有效率為39%，1、2、3年總生存率分別為36%、14%、8%。Lubbert等［13］入組了227例老年AML患者，中位年齡72歲，應(yīng)用地西他濱（45 mg/m2d1～3，每6周為1個療程）誘導(dǎo)治療1～4個療程，中位治療2個療程；52例患者完成4個療程治療后，繼續(xù)予以地西他濱（20 mg/m2d1～3，每4～6周1個療程）鞏固治療，總有效率為26%且不論患者是否伴有遺傳學(xué)異常，1年生存率為28%，中位生存期5.5個月。近期Quintas-Cardama等［14］對t-MDS/AML預(yù)后因素進(jìn)行了多變量Cox回歸分析，結(jié)果顯示以下為其獨(dú)立不良預(yù)后因素：年齡＞65歲，體能狀態(tài)評分為2～4分，-7和（或）復(fù)雜核型，WHO分類為RARS或RAEB-Ⅰ/Ⅱ，Hg＜11g/dL，PLT＜50×109/dL，有輸血依耐。

本研究有6例患者行CAG/HAG加或不加地西他濱誘導(dǎo)治療，2個周期后1例獲得CR，1例療效待評價，4例疾病進(jìn)展，總有效率為20%；2例患者予以I/ DA誘導(dǎo)治療，1個周期后均獲得CR，有效率為100%。中位OS為27個月，優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與患者病例數(shù)較少、無7號單倍體和復(fù)雜核型、隨訪時間短有關(guān)。

t-MDS/AML臨床與血液學(xué)表現(xiàn)基本與原發(fā)MDS相似，但有一些特點(diǎn)：常為多系血細(xì)胞發(fā)育異常；染色體核型異常發(fā)生率高，且多為復(fù)雜核型；常繼續(xù)進(jìn)展轉(zhuǎn)化為AML；預(yù)后較原發(fā)性MDS明顯差。當(dāng)腫瘤患者接受細(xì)胞毒藥物和（或）放射治療后數(shù)月至3年出現(xiàn)難以糾正的貧血、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、甚至全血細(xì)胞減少，特別是伴有復(fù)雜核型或5號和（或）7號染色體部分或完全缺失，骨髓形態(tài)符合MDS/AML則應(yīng)考慮為t-MDS/AML。綜合國內(nèi)外及我們的治療經(jīng)驗(yàn)，t-MDS/AML患者體能狀態(tài)評分為0～2分者，若為正常核型或伴有inv（16）和（或）t（8；21）治療同原發(fā)AML，若為中高危核型，且適合移植，則首選aSCT，不適合移植則參加臨床試驗(yàn)或嘗試新藥（去甲基化藥物等）；患者體能狀態(tài)評分為3～4分者，則首選對

癥支持治療。總體預(yù)后欠佳，重在預(yù)防。

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（2014-09-05收稿）

（2015-01-06修回）

（編輯：鄭莉）

Clinical analysis of myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia secondary to malignant tumors in 11 cases

Chanjuan LI,Haifeng ZHAO,Weipeng ZHAO,Qian LI,Zhigang ZHAO,Xiaofang WANG,Yong YU,Yafei WANG,Yizhuo ZHANG

Yizhuo ZHANG;E-mail:yizhuozhang111@163.com

Objective:To investigate the etiology,clinical characteristics,and treatment of myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia(t-MDS/AML)secondary to malignant tumors.Methods:We retrospectively analyzed 11 patients with t-MDS/AML and investigated the treatment of primary tumors,clinical manifestations,treatment,and survival of t-MDS/AML patients.Results:A total of 11 patients were exposed to cytotoxic chemotherapeutic agents or radiation therapy for their primary tumors.The median latency was 36 months.Common symptoms were fatigue,dyspnea,bleeding,and infection,all of which were related to deficits in hematopoiesis.Therapeutic regimen included support therapy,immunomodulatory therapy,and chemotherapy.The median overall survival and disease-free survival periods were 28 months and 19 months,respectively,and the overall survival rate for 3 years was 44.4%.Conclusion:t-MDS/AML is a serious complication of chemotherapy or radiotherapy for a malignant or nonmalignant condition.The curative effect is limited,and prognosis is poor.Therefore,we should take t-MDS/AML into consideration when making treatment plans for cancer patients to evaluate treatment benefits and to avoid treatment-related complications.

myelodysplastic syndrome,acute myeloid leukemia,clinicopathological features,etiology,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20141533

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號：30672208，81270603）和天津市科委面上項(xiàng)目（編號：13JCYBJC22800）資助

張翼鷟yizhuozhang111@163.com

Department of Hematology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.30672208 and 81270603)and the General Project of Tianjin Science and Technology Commission(No.13JCYBJC22800)

李嬋娟專業(yè)方向?yàn)槟[瘤血液病的基礎(chǔ)與臨床研究。

E-mail：lcj880924@163.com