降鈣素原和C反應蛋白預測伊立替康化療后腹瀉患者腸原性細菌感染的研究

黃小紅周斌

·臨床研究與應用·

降鈣素原和C反應蛋白預測伊立替康化療后腹瀉患者腸原性細菌感染的研究

黃小紅①周斌②

目的：探討伊立替康化療后腹瀉患者血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）的水平。方法：對伊立替康化療后85例腹瀉患者和63例無腹瀉患者行血清PCT和CRP水平測定。結果：根據WHO腹瀉分級，使用伊立替康治療后，無腹瀉者0級（對照組），腹瀉者Ⅰ～Ⅳ級（試驗組），對照組PCT、CRP第2天分別為（0.29±0.17）ng/mL、（6.06±1.85）mg/L，第4天分別為（0.28±0.15）ng/mL、（5.80±1.82）mg/L，試驗組根據分級從低到高第2天為Ⅰ級（0.30±0.18）ng/mL、（6.12±1.16）mg/L，Ⅱ級（0.36±0.20）ng/mL、（6.20±1.68）mg/L，Ⅲ級（1.24±0.22）ng/mL、（22.62±4.55）mg/L，Ⅳ級（2.15±0.26）ng/mL、（31.26±5.23）mg/L，第4天為Ⅰ級（0.30±0.14）ng/mL、（5.94±1.14）mg/L，Ⅱ級（0.34±0.18）ng/mL、（6.15±1.55）mg/L，Ⅲ級（2.00±0.22）ng/mL、（30.52± 4.74）mg/L，Ⅳ級（2.40±0.28）ng/mL、（38.67±5.68）mg/L，對照組和試驗組腹瀉Ⅰ級、Ⅱ級PCT、CRP水平差異無統計學意義（P＞0.05），對照組、試驗組腹瀉Ⅰ級、Ⅱ級均與Ⅲ級、Ⅳ級PCT、CRP差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：通過檢測伊立替康化療后腹瀉患者血清PCT和CRP，早期評估腹瀉分級，可判斷是否存在腸源性細菌感染，對指導早期抗感染治療有一定臨床價值。

腹瀉 降鈣素原 C-反應蛋白 伊立替康

伊立替康（1rinotecan，CPT-11）為DNA拓撲酶I抑制劑，是目前治療轉移性結直腸癌的一線用藥。伊立替康化療后不良反應之一為腹瀉，約20%～40%的患者在接受本藥化療后出現嚴重腹瀉、血性腹瀉，嚴重者甚至威脅患者生命［1］。腹瀉患者由于腸黏膜屏障的破壞，腸源性細菌感染機會大大增加。而是否使用抗生素治療，何時使用抗生素，現在仍無明確標準。本研究通過對伊立替康化療后腹瀉患者血清降鈣素原和C-反應蛋白水平進行檢測，以探討化療后腹瀉患者是否存在隱匿性腸源性細菌感染以

及抗感染治療時機。

1 材料與方法

1.1一般資料

2012年1月至2014年10月在揚州大學附屬泰興市人民醫院就診的結直腸癌術后化療患者，收集采用FOLFIRI方案（CPI-11：180 mg/m2，靜脈滴注2 h以上，d1；LV：300 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；5-FU：400 mg/ m2，靜推，d1，d2，400 mg/m2，持續靜滴22 h，d1，d2。患者排除標準：1）合并有心臟病、糖尿病、高血壓、慢性支氣管炎、肺氣腫、血管血栓等基礎疾病者；2）合并有肺部感染、體表感染、腹腔感染、泌尿系統感染患者；3）合并有中重度營養不良患者。觀察化療后有無腹瀉，并予以入組分級。對照組（無腹瀉組）63例，其中男36例，女27例，年齡34～68歲，平均年齡（48.1±3.2）歲；試驗組（腹瀉組）85例，其中男46例，女39例，年齡32～70歲，平均年齡（47.8±3.5）歲，兩組在年齡、性別、營養狀態均具有可比性（P＞0.05）。

1.2方法

對照組患者予以FOLFIRI方案化療，試驗組常規進行抗腹瀉等對癥治療，兩組均于腹瀉后第2天、第4天早晨采外周靜脈血5 mL，超速離心后取血清-20℃低溫冰箱保存待測。

1.2.1血清PCT測定采用單克隆抗體透射比濁法測定血清PCT。試劑由廣東虹業抗體科技有限公司提供。

1.2.2CRP檢測用東芝（TBA）-120FR型全自動生化分析儀通過透射比濁法檢測血清中CRP的濃度；試劑購于北京利德曼生化技術有限公司，嚴格按照說明書上機操作。

1.3統計學方法

采用SPSS l3.0統計軟件對數據進行分析，均數的比較采用t檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1腹瀉分級標準

根據WHO腹瀉分級標準，0級：無腹瀉；Ⅰ級：有腹瀉，暫時性（＜2天）；Ⅱ級：有腹瀉，能耐受（＞2天）；Ⅲ級：腹瀉不能耐受，需治療；Ⅳ級：血性腹瀉。入選患者共148例，其中對照組無腹瀉患者（0級）共63例，試驗組有腹瀉患者共85例，根據腹瀉程度分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ級28例，Ⅱ級24例，Ⅲ級20例，Ⅳ級13例。

2.2血清PCT及CRP含量

檢測血清降鈣素原含量，對照組第2天為（0.29± 0.17）ng/mL，第4天為（0.28±0.15）ng/mL，試驗組根據分級從低到高第2天為（0.30±0.18）ng/mL，（0.36± 0.20）ng/mL，（1.24±0.22）ng/mL，（2.15±0.26）ng/mL，第4天為（0.30±0.14）ng/mL，（0.34±0.18）ng/mL，（2.00± 0.22）ng/mL，（2.40±0.28）ng/mL，對照組與試驗組腹瀉Ⅰ級、Ⅱ級差異無統計學意義（P＞0.05），對照組、試驗組Ⅰ級、Ⅱ級腹瀉者均與Ⅲ級、Ⅳ級腹瀉者差異有統計學意義（P＜0.05）；血清CRP含量對照組第2天為（6.06±1.85）mg/L，第4天為（5.80±1.82）mg/L，試驗組根據分級從低到高第2天為（6.12±1.16）mg/L，（6.20± 1.68）mg/L，（22.62±4.55）mg/L，（31.26±5.23）mg/L，第4天為（5.94±1.14）mg/L，（6.15±1.55）mg/L，（30.52± 4.74）mg/L，（38.67±5.68）mg/L，對照組與試驗組腹瀉Ⅰ級、Ⅱ級差異無統計學意義（P＞0.05），對照組、試驗組Ⅰ級、Ⅱ級腹瀉者均與Ⅲ級、Ⅳ級腹瀉者差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 化療不同時間后血漿PCT、CRP的含量Table 1Procalcitonin and C-reactive protein serum levels at different time points after chemotherapy

3 討論

伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物，是DNA選擇性拓撲異構酶I抑制劑，目前為治療轉移性結直腸癌的一線用藥。國外報道，CPT-11引起的遲發性腹瀉發生率為92.9%，其中，Ⅲ、Ⅳ級發生率為42.9%［1］，有研究證實國人使用伊立替康后腹瀉發生率遠低于歐美人群，Ⅱ級以上腹瀉者比例為20%～40%。嚴重腹瀉、血性腹瀉易導致水電解質紊亂，甚至威脅患者生命［2-4］。有報道顯示，伊立替康活性中間體7-2基-10羥基喜樹堿（SN-38）可以引發腸結構和功能的改

變，導致嚴重的結腸損害［5］，一般認為遲發性腹瀉由SN-38造成腸黏膜損傷引發。

PCT由116個氨基酸組成，為分子量約13 kD的糖蛋白，是降鈣素的前肽物，由甲狀腺的髓質細胞分泌。有研究顯示，血清PCT原可作為全身炎癥反應的早期特異性診斷指標，2 h即可檢測到，6 h急劇上升，8～24 h維持高水平。在局部感染、病毒感染、慢性非特異性炎癥、癌性發熱、移植物宿主排斥反應或自身免疫性疾病等情況下血清降鈣素原濃度不增加或輕度增加，而在全身嚴重感染時明顯增加且隨病情的發展而升高，血清降鈣素原濃度與細菌感染的嚴重程度呈正比［6-12］。

CRP是Tillet和Francis于1930年在急性肺炎患者的血中首先發現的一種急性時相蛋白［13］，是血清中的一種糖蛋白，肺炎鏈球菌酶與其有部分同源性，可激活補體、促進粒細胞及巨噬細胞的吞噬作用，補體激活導致組織損傷，因而加劇炎癥反應。在正常生理狀態下，CRP含量甚微，當各種炎癥或組織損傷時，肝臟合成CRP的含量增加，特別是在急性損傷和感染后，6～12 h CRP濃度即可明顯增高，30～50 h CRP達高峰，峰值可達千倍以上，故CRP可作為細菌感染的早期診斷指標［14-17］。

伊立替康化療后腹瀉患者早期較難判斷嚴重程度，且臨床常用的感染指標中白細胞計數由于化療后骨髓抑制作用，白細胞計數不升高甚至低下，導致臨床較難判斷患者有無隱匿性腸源性細菌感染，而PCT、CRP作為細菌感染、全身炎癥反應的指標較為靈敏，具有一定優勢。

本研究通過檢測伊立替康化療后腹瀉患者PCT、CRP水平，同時與相同化療方案后無腹瀉患者PCT、CRP水平進行對照，了解伊立替康化療后腹瀉患者是否合并隱匿性腸源性細菌感染。研究發現，伊立替康化療后無腹瀉患者第2天與第4天PCT、CRP水平均在正常范圍，兩者差異無統計學意義；伊立替康化療后腹瀉患者，根據腹瀉程度不同進行分級，由低到高PCT、CRP水平逐漸升高，腹瀉程度越重，PCT、CRP水平越高，但無腹瀉患者與腹瀉患者Ⅰ級、Ⅱ級差異無統計學意義（P＞0.05），無腹瀉患者、Ⅰ級、Ⅱ級腹瀉患者均與Ⅲ級、Ⅳ級腹瀉患者差異有統計學意義（P＜0.05）。因此，我們推測，伊立替康化療后由于藥物毒性作用，導致腸道黏膜損傷，腸道屏障破壞，而腸道本身為體內最大的“貯菌庫”，腸道內細菌移位，導致隱匿性腸源性細菌感染，致感染性指標PCT、CRP明顯升高。腹瀉Ⅰ級、Ⅱ級患者雖有腸黏膜損傷，但由于病情不重，腹瀉時間不長，腸黏膜屏障能維持，PCT、CRP水平雖有升高，但與對照組比較差異無統計學意義。Ⅲ級、Ⅳ級患者腹瀉時間長、次數多，且出現腹痛腹脹，甚至血性腹瀉等表現，PCT、CRP水平第2天即急劇升高，故需要引起臨床醫師的足夠重視。

因此，本研究認為檢測伊立替康化療后腹瀉患者PCT和CRP對早期評估腹瀉分級、是否存在腸源性細菌感染及指導早期抗感染治療有一定臨床價值。

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（2014-11-10收稿）

（2015-03-24修回）

（編輯：鄭莉）

Xiaohong HUANG1,Bin ZHOU2

Bin ZHOU;E-mail:zhbinvv@163.com

Objective:To investigate procalcitonin and C-reactive protein levels in diarrheal patients who underwent irinotecan chemotherapy.Methods:Procalcitonin and C-reactive protein were detected among 85 diarrheal and 63 non-diarrheal patients after irinotecan chemotherapy.Results:According to WHO classification,patients without diarrhea are classified as grade 0,whereas patients with diarrhea can be classified as gradesⅠ-Ⅳ.In grades 0,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,andⅣpatients,the levels of procalcitonin were 0.29±0.17,0.30± 0.18,0.36±0.20,1.24±0.22,and 2.15±0.26 ng/mL on the second day,respectively.However,on the fourth day,the procalcitonin levels were 0.28±0.15,0.30±0.14,0.34±0.18,2.00±0.22,and 2.40±0.28 ng/mL,respectively.Moreover,in grades 0,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,andⅣ,the levels of C-reactive protein were 6.06±1.85,6.12±1.16,6.20±1.68,22.62±4.55,and 31.26±5.23 mg/L on the second day, respectively.On the fourth day,the C-reactive protein levels were 5.80±1.82,5.94±1.14,6.15±1.55,30.52±4.74,and 38.67±5.68 mg/L,respectively.No significant difference was found between the procalcitonin and C-reactive protein levels of stagesⅠandⅡpatients(P>0.05),but a significant difference was found between stagesⅠ,andⅡpatients and stagesⅢandⅣpatients(P<0.05).Conclusion:Monitoring levels of procalcitonin and C-reactive protein may be helpful in the early evaluation of the severity of diarrhea. This process has prognostic effect and can be used to assess whether patients have enterogenous bacterial infection.Monitoring the levels of these proteins has certain clinical value and can be used to guide early anti-infection therapy.

diarrhea,procalcitonin,C-reactive protein,irinotecan

10.3969/j.issn.1000-8179.20141879

Study of procalcitonin and C-reactive protein in predicting enterogenous bacterial infection among diarrheal patients after irinotecan chemotherapy

①揚州大學附屬泰興市人民醫院腫瘤內科（江蘇省泰興市225400）；②胃腸外科

周斌zhbinvv@163.com

1Department of Oncology,2Department of Gastrointestinal Surgery,Taixing People's Hospital,Taixing 225400,China

黃小紅專業方向為腫瘤的聯合化療和化療后不良反應防治的研究。

E-mail：hxhzhou@163.com