舒芬太尼聯合氯胺酮術后靜脈鎮痛效果及其對血清白細胞介素-6和白細胞介素-10的影響

魯應軍，陳章玲，朱濤，紀健，肖瑛，李強，馮成

（上海交通大學附屬第一人民醫院松江分院麻醉科，上海 201600）

·臨床論著·

舒芬太尼聯合氯胺酮術后靜脈鎮痛效果及其對血清白細胞介素-6和白細胞介素-10的影響

魯應軍，陳章玲，朱濤，紀健，肖瑛，李強，馮成

（上海交通大學附屬第一人民醫院松江分院麻醉科，上海 201600）

目的觀察舒芬太尼聯合氯胺酮術后自控靜脈鎮痛的效果及其對血清IL-6和IL-10的影響。方法擇期行上腹部手術的60例患者，隨機分為S組、SK組和C組，每組20例。各組均行自控靜脈鎮痛，負荷量5 ml，背景劑量2 ml/h，PCA 2 ml/次，鎖定時間30 min。S組鎮痛配方：舒芬太尼2.5μg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml；SK組鎮痛配方：舒芬太尼2 μg/kg，氯胺酮2 mg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml；C組為對照組，鎮痛配方：嗎啡1.2 mg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml。分別在術后1、2、4、8、16、24、36、48 h記錄患者VAS疼痛評分及不良反應，于麻醉前、術后2、8、24、48 h 5個時間點抽取外周靜脈血行血清IL-6、IL-10濃度測定。結果SK組和S組鎮痛效果明顯優于C組，且SK組優于S組。不良反應發生率SK組與S組差異無統計學意義（P＞0.05），明顯低于C組（P＜0.05）。3組患者IL-6和IL-10在術后2～48 h均有明顯升高，C組IL-6和IL-10在術后2、8、24 h逐漸升高，IL-6在術后24 h達到峰值，IL-10在術后8 h達到峰值，且在術后各時點明顯高于SK組和S組（P＜0.01）。在術后2 h，SK組和S組的IL-6和IL-10水平差異無統計學意義（P＞0.05），但術后8、24、48 h，SK組的IL-6、IL-10水平均低于S組（P＜0.05）。結論舒芬太尼聯合氯胺酮應用于患者自控靜脈鎮痛，效果確切，能有效抑制患者術后48 h內IL-6、IL-10水平的升高，具有良好的免疫保護和控制應激反應的作用。

舒芬太尼；氯胺酮；術后患者自控靜脈鎮痛；炎癥介質

手術創傷及其引起的疼痛會導致神經-內分泌系統-免疫調節發生變化[1]。其中具有調節局部和全身免疫反應的細胞因子的失衡是導致術后免疫損傷的重要因素，同時也會加劇患者術后疼痛。炎性細胞因子IL-6是引起術后疼痛的重要介質，參與了術后損傷引起疼痛形成的機制以及術后神經性持續疼痛的發展；IL-10是維持細胞因子平衡的最重要的抗炎細胞因子之一，與IL-6之間存在著精細的相互對抗和平衡關系[2]。舒芬太尼是一種新合成的強效阿片類鎮痛劑，可有效的應用于術后鎮痛。氯胺酮與阿片類鎮痛劑聯合應用產生協同鎮痛作用，并可減少阿片類藥物的副作用。本研究通過對手術患者主觀和客觀指標的評估，來探討舒芬太尼聯合氯胺酮術后自控靜脈鎮痛的效果及其對血清IL-6和IL-10的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年7月-2013年6月擇期擬行上腹部手術的患者60例。其中，男29例，女31例；年齡31～59歲，平均（48.2±7.6）歲；體重44～78 kg，平均（60.6±8.9）kg；ASAⅠ、Ⅱ級。隨機數字余數分組法隨機分為S組、SK組和C組，每組20例。所有患者術前均無免疫系統疾病，未接受免疫抑制劑治療。經本院倫理學委員會批準，術前向患者詳細介紹鎮痛方法及評估體系，并簽寫知情同意書。

1.2方法

所有患者均不給予術前用藥，入手術室后開放靜脈通路，常規監測血壓（BP）、心率（HR）、心電圖（EKG）、經皮氧飽和度（SpO2）和呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）。依次靜脈注射咪唑安定0.04 mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg和羅庫溴銨0.6 mg/kg快速誘導氣管內插管后機械通氣，吸入2.0%～3.5%七氟醚、靜脈泵注異丙酚4～6 mg/（kg·h）、舒芬太尼0.1μg/（kg·h）維持麻醉，呼吸參數設置為：潮氣量（VT）10 ml/kg、呼吸頻率（RR）10次/min和新鮮氣體流量1.5 L/min。間斷注射羅庫溴銨維持肌松。術畢拔管，送入麻醉后蘇醒室觀察2 h，無特殊情況送回病房。3組均行自控靜脈鎮痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA），術畢連接鎮痛泵，同時給予負荷量5 ml，背景劑量2 ml/h，PCA 2 ml/次，鎖定時間30 min。S組鎮痛配方：舒芬太尼2.5μg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml；SK組鎮痛配方：舒芬太尼2μg/kg、氯胺酮2 mg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml；C組為對照組，鎮痛配方：嗎啡1.2 mg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml，負荷量5 ml，背景劑量2 ml/h。

1.3觀察項目及檢測方法

記錄3組患者年齡、體重、手術時間、麻醉時間、失血量、輸液量、術中舒芬太尼、丙泊酚、羅庫溴銨及七氟醚用量。分別在術后1、2、4、8、16、24、36、48 h記錄患者BP、HR、SPO2、RR以及惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢及意識模糊等不良反應，采用視覺模擬評分法（visual analogue scales，VAS）評估術后疼痛評分。分別于麻醉前、術后2、8、24、48 h 5個時間點抽取外周靜脈血3 ml，于10 min內離心，分離血清液，置入-20℃的冰箱保存待測定。血清IL-6、IL-10用酶聯免疫吸附法（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）測定，使用上海士鋒生物科技有限公司提供的IL-6和IL-10試劑盒，按照說明書進行操作。

1.4統計學方法

采用SAS 8.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較用單因素方

差分析，不同時點比較用重復測量設計的方差分析，兩組間比較用成組t檢驗，計數資料比較用連續校正的檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.13組患者一般情況

3組患者年齡、體重、手術時間、麻醉時間、失血量、輸液量、術中舒芬太尼、丙泊酚、羅庫溴銨及七氟醚用量等情況差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者一般情況

2.2手術種類分布

3組患者手術種類差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組患者手術種類分布情況例

2.3VAS評分

3組患者在術后48 h內VAS評分見表3。SK組、S組與C組比較，在術后1、2、4、8、16、24、36 h比較差異有統計學意義（P＜0.05），在術后48 h 3組差異無統計學意義（P＞0.05）。SK組與S組比較，在術后8、16、24、36 h差異有統計學意義。

表3 3組患者術后48 h內VAS評分（分，±s）

表3 3組患者術后48 h內VAS評分（分，±s）

注：1）與S組比較，P＜0.05，2）與S組比較，P＜0.01

組別1 h2 h4 h8 h16 h24 h36 h48 h C組4.2±1.24.1±1.54.6±1.64.8±1.74.9±1.65.1±1.33.9±1.22.8±1.1 S組2.2±1.12.2±1.32.5±1.63.2±1.33.8±1.43.9±1.63.1±1.12.4±1.3 SK組2.2±1.22.2±1.32.2±1.22.4±1.11）2.6±1.02）2.9±1.41）2.2±1.31）2.2±1.1

2.4不良反應

3組患者在術后48 h內均無呼吸、循環抑制發生，不良反應見表4。其中惡心、嘔吐、嗜睡及皮膚瘙癢S組和SK組低于C組（P＜0.05）。3組頭暈差異無統計學意義（P＞0.05）。3組均無意識模糊發生。SK組與S組的不良反應的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 不良反應例數例

2.53組患者圍術期血清IL-6和IL-10變化比較

3組患者IL-6和IL-10麻醉前基礎值比較差異無統計學意義（P＞0.05），但在術后2、8、24、48 h均明顯升高。C組IL-6在術后24h達到峰值，IL-10在術后8 h達到峰值，且在術后各時點均明顯高于SK組和S組，差異有統計學意義（P＜0.01）。在術后2 h，SK組和S組的IL-6和IL-10水平差異無統計學意義（P＞0.05），但在術后8、24及48h，SK組的IL-6和IL-10水平均低于S組（P＜0.05）。見表5。

表5 3組患者血清IL-6和IL-10變化（ng/L，±s）

表5 3組患者血清IL-6和IL-10變化（ng/L，±s）

注：1）與S組比較，P＜0.05；2）與S組比較，P＜0.01

組別C組IL-6 IL-10 S組IL-6 IL-10 SK組IL-6 IL-10麻醉前術后2 h術后8 h術后24 h術后48 h 29.8±2.7 35.3±2.967.6±6.796.4±7.555.8±5.3 9.5±1.1 14.2±1.336.8±2.128.5±1.823.3±2.5 31.0±2.4 32.9±2.746.6±5.159.6±6.945.3±4.7 9.3±0.5 10.9±1.729.2±2.624.3±2.521.4±2.9 30.3±2.1 31.9±2.6 43.7±4.71）49.6±4.22）33.1±3.92）9.9±1.3 11.3±1.5 25.3±3.32）21.9±3.62）20.1±1.81）

3 討論

術后疼痛早期與外科操作有關，而后期與炎癥反應有關[3]。在炎癥反應過程中，一些炎癥細胞因子發揮痛覺敏化的介質作用，而疼痛又促進炎癥細胞因子的合成和釋放。細胞因子-疼痛-炎癥形成一個惡性循環。因此，良好的術后鎮痛可以減少炎癥細胞因子的生成，減輕手術創傷導致的應激反應，維持機體內環境的穩定。

嗎啡是一種經典的阿片類鎮痛藥物，常作為研究鎮痛效果的參照藥物。舒芬太尼是芬太尼N-4噻吩基衍生物，其鎮痛強度為嗎啡的640倍。由于嗎啡的副作用較多且較重，并具有劑量依賴性，遵照本項目研究的倫理學要求，對照組使用小于等效劑量的嗎啡。但惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡及皮膚瘙癢的發生率仍明顯高于S組和SK組。

氯胺酮與阿片類藥物有較好的鎮痛協同作用[4-5]。有研究[6]認為，手術后患者使用劑量＜2.5μg/（kg·min）的氯胺酮是安全有效，不會發生幻想和認知功能下降。有報道[7]認為，氯胺酮≥2μg/（kg·min）連續靜注45 min以上可產生像飲酒樣瞌睡。有研究[8]推薦輔助舒芬太尼靜脈鎮痛時氯胺酮的最佳劑量為1μg/（kg·h）。本研究中SK組應用舒芬太尼的背景劑量為0.4μg/（kg·h），聯合氯胺酮的用量為0.67μg/（kg·min）。應用氯胺酮術后鎮痛，可能會擔心發生意識精神癥狀，而本研究中3組均未發生意識模糊，說明聯合應用氯胺酮鎮痛，不會發生意識精神障礙。相比單純使用舒芬太尼的S組，SK組鎮痛效果更好，并明顯減少了舒芬太尼的用量，不良反應的發生率并沒有發生改變。而C組的鎮痛效果最差，不良反應發生率最高。

IL-6和IL-10是手術創傷后血清中一對炎癥與抗炎癥的細胞因子。IL-6為促炎細胞因子，通過直接的脊髓傷害感受機制或活化膠質細胞在外周、中樞產生痛覺增敏[9]。IL-10是一種抗炎癥細胞因子，可抑制巨噬細胞的遞呈、抑制巨噬細胞抗原活化及繼發的細胞免疫反應，對免疫應答主要起抑制作用，在創傷后的炎癥反應中有保護性作用[10]。研究[11]表明，有效的術后鎮痛可以減少術后IL-6和IL-10的合成和釋放。在本研究中，與術前相比，所有患者在術后48 h內IL-6和IL-10均明顯升高，且對照組術后IL-6、IL-10升高的水平顯著高于使用PCIA的另外兩組，而以舒芬太尼聯合氯胺酮鎮痛組（SK組）變化最小，說明患者術后炎癥反應程度，對照組最為顯著，而SK組最輕。表明術后鎮痛效果的好壞與炎癥反應程度的輕重有著密切的關系。鎮痛效果越好，炎癥反應越輕；而炎癥反應越輕，則鎮痛效果越好。有研究證實[12]，氯胺酮可抑制IL-6、TNF-α等致炎因子的分泌，減輕圍術期的炎癥反應。在本研究中，聯合應用氯胺酮的SK組與單純使用舒芬太尼的S組相比，在術后2 h時IL-6和IL-10水平差異無統計學意義，可能與炎癥細胞因子還未大量合成釋放有關，但在術后8、24、48 h時，SK組的IL-6和IL-10水平均低于S組。表明聯合應用舒芬太尼和氯胺酮，對抑制炎癥反應更加明顯。

綜上所述，舒芬太尼聯合氯胺酮應用于患者自控靜脈鎮痛，不僅效果確切，而且能有效抑制患者術后IL-6、IL-10水平的升高，具有良好的免疫保護和控制應激反應的作用。

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（劉東京 編輯）

Effect of postoperative intravenous analgesia with Sufentanil combined with Ketamine on serum IL-6 and IL-10

Ying-jun LU,Zhang-ling CHEN,Tao ZHU,Jian JI,Ying XIAO,Qiang LI,Cheng FENG
(Department of Anesthesiology,Songjiang Branch,the First People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 201600,P.R.China)

【Objective】To observe the effect of patient-controlled intravenous analgesia with Sufentanil combined with Ketamine after operation and its influence on serum IL-6 and IL-10.【Methods】Totally 60 patients undergoing upper abdominal operation were randomly divided into three groups(20 in each group). After operation the patient-controlled intravenous analgesia,with a load of 5 ml,a background dose of 2 ml/h, 2 ml for each blous and 30 min locking time,was given to every patient.For the group S the analgesic prescription was Sufentanil 2.5 μg/kg diluted to 100 ml with 0.9%sodium chloride solution.For the group SK the analgesic prescription was Sufentanil 2.0 μg/kg and Ketamine 2 mg/kg diluted to 100 ml with 0.9%sodium chloride solution.For the group C the analgesic prescription was Morphine 1.2 mg/kg diluted to 100 ml with 0.9%sodium chloride solution.The pain scores and the adverse reactions were recorded at 1,2,4,8,16, 24,36 and 48 h postoperatively.Venous blood samples were taken before anesthesia,2,8,24 and 48 h after operation for determination of serum concentrations of IL-6 and IL-10 by ELISA.【Results】The analgesic effect of the groups SK and S was significantly higher than that of the group C,and higer in the group SK

Sufentanil；Ketamine；postoperative patient－controlled intravenous analgesia；inflammatory mediator

R614.1

A

1005-8982（2015）24-0023-05

2015-04-08

朱濤，E-mail：18918288270@126.com；Tel：021-67721945

than in the group S.The incidence of adverse reactions in the group SK and the group S had no statistical difference(P＞0.05),but was significantly lower than that in the group C(P＜0.05).The IL－6 and IL－10 significantly increased in the 3 groups 2～48 h after operation.In the group C,IL－6 and IL－10 gradually increased at 2,8 and 24 h after operation;the peak time of IL－6 and IL－10 was at 24 h and 8 h after operation respectively.The concentrations of IL－6 and IL－10 in the group C were significantly higher than those in the groups SK and S at each postoperative time point(P＜0.01).There were no significant differences in the IL－6 and IL－10 levels between the group SK and the group S 2 h after operation(P＞0.05).But the IL－6 and IL－10 levels in the group SK were lower than those in the group S at 8,24 and 48 h postoperatively(P＜0.05).【Conclusions】Application of Sufentanil combined with Ketamine to patient－controlled intravenous analgesia can decrease the levels of IL－6 and IL－10,and has good effect of immune protection and stress reaction inhibition.