貫葉金絲桃制劑治療腸易激綜合征的研究進展

張　峻(綜述)，莊則豪(審校)

(福建醫科大學附屬第一醫院 消化內科，福州 350005)

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貫葉金絲桃制劑治療腸易激綜合征的研究進展

張峻△(綜述)，莊則豪※(審校)

(福建醫科大學附屬第一醫院 消化內科，福州 350005)

摘要：腸易激綜合征(IBS)患者常伴有輕中度抑郁狀態，且腸黏膜可能存在低度炎癥，目前多種化學合成抗抑郁藥物已用于IBS的治療。貫葉金絲桃是一種治療輕中度抑郁的植物藥，同時還具有減輕腸黏膜炎癥反應和鎮痛等作用。貫葉金絲桃及其制劑用于IBS治療已有越來越多的報道，多數肯定其療效，并且安全性優于其他傳統抗抑郁藥物。該文就貫葉金絲桃及其制劑治療IBS的可能機制、臨床研究進展及安全性進行綜述。

關鍵詞：腸易激綜合征；貫葉金絲桃制劑；抑郁；腸黏膜炎癥

貫葉金絲桃又名為貫葉連翹，西方國家稱ST.John′s wort。研究表明，貫葉金絲桃提取物對緩解抑郁癥狀有明確療效，同時還有鎮痛抗炎、抗病毒及調節免疫等多種作用[1]。腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是常見的功能性胃腸病，IBS患者常有與消化道癥狀伴隨的焦慮和抑郁狀態，或存在與輕中度抑郁相關的消化道癥狀。現有的常用抗抑郁藥物盡管都有成功用于IBS的報道，但不同程度上存在胃腸反應重或錐體外系癥狀等缺陷。另一方面，IBS患者首診時往往排斥心理治療或相關藥物，較難接受長時間的標準抗焦慮、抑郁治療。同時，中國民間存在偏好天然植物藥物的傾向，IBS患者可能更易于接受植物藥物。因此，就貫葉金絲桃提取物及相關制劑的抗抑郁作用及其在IBS患者中的應用予以綜述。

1貫葉金絲桃的主要化學成分

貫葉金絲桃及其提取物的化學成分復雜，主要包括間苯三酚化合物、萘駢二蒽酮化合物和黃酮類化合物等。其中，間苯三酚類化合物貫葉金絲桃素能抑制5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等單胺類神經遞質和γ-氨基丁酸、L-谷氨酸等氨基酸類神經遞質的重吸收[2]，被認為是貫葉金絲桃抗抑郁作用的主要成分。此外，萘駢二蒽酮化合物金絲桃素可抗病毒、抑制細胞增殖；黃酮類化合物成分有抗炎、鎮痛等多種作用[3]。

2貫葉金絲桃制劑用于輕中度抑郁

貫葉金絲桃提取物對輕中度抑郁的療效已得到大量研究支持。一項考科藍系統評價分析納入了5489例患者的29項隨機對照研究，結果發現，貫葉金絲桃提取物對輕中度抑郁的療效優于安慰劑，且與三環類或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑藥物的療效相當[4]。有趣的是，該研究發現，似乎來自德語國家的研究中貫葉金絲桃提取物的療效比其他國家的研究更好，這種差別的原因尚不清楚。總體來看，貫葉金絲桃提取物在德語國家應用最為普遍，這可能與其在德語系人群中應用的歷史傳統有關。不過，該研究并未納入來自中國人群的觀察。在中國，貫葉金絲桃制劑同樣有很好的應用證據。舒肝解郁膠囊是一種含有貫葉金絲桃提取物成分和刺五加提取物的復合藥物，Zhang等[5]系統分析了595例患者的7項隨機對照試驗，結果發現，舒肝解郁膠囊的抗抑郁作用明顯高于安慰劑(RR=2.42，95%CI1.55～3.79，P=0.0001)，且與單獨使用文拉法辛相比，舒肝解郁膠囊聯合文拉法辛使用有效率更高(RR=1.56，95%CI1.29～1.88，P<0.00001)，且不良反應評分更優(MD=-0.74,95%CI-1.12～-0.35，P=0.0002)。

3貫葉金絲桃制劑治療IBS的可能機制

鑒于貫葉金絲桃制劑在輕中度抑郁治療中的良好表現，已有研究探討將其用于與負性精神心理因素相關的IBS。應激狀態下，下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，CRH刺激腦垂體分泌促腎上腺皮質激素，進而刺激腎上腺皮質激素釋放，同時興奮心血管交感神經系統；另一方面，也經副交感神經刺激骶神經叢而增加結腸蠕動。IBS患者的心理壓力或內感性不適都可能誘發CRH釋放，從而增加結腸蠕動、強化內臟感知且加重焦慮情緒[6]。因此，有效控制患者的心境障礙對緩解IBS癥狀有重要意義。貫葉金絲桃制劑的抗抑郁作用已得到臨床研究證實，在嚴格設計的動物實驗中亦可重復。儲智勇等[7]在小鼠尾懸掛實驗和大鼠強迫游泳實驗模型研究中發現，貫葉金絲桃治療組小鼠尾懸掛6 min內的絕望時間顯著短于空白對照組，并呈一定的劑量依賴性，貫葉金絲桃劑量為0.18、0.72、1.44 g/kg時的絕望時間與空白對照組相比分別縮短了22.6%、30.8%和534.5%(P<0.01)；貫葉金絲桃組大鼠強迫游泳5 min內的不動時間顯著縮短，并呈一定的劑量依賴性，貫葉金絲桃劑量為0.128、0.514、1.028 g/kg時的絕望時間與空白對照組相比，分別縮短了16.7%、24.8%和30.8%。研究提示，貫葉金絲桃可以有效對抗實驗動物的絕望行為，對絕望動物抑郁模型有明顯的治療作用。貫葉金絲桃的抗抑郁作用可能是多種成分共同作用的結果，其最主要的抗抑郁成分為貫葉金絲桃素。目前認為，大多數抗抑郁藥物的作用機制都是抑制中樞神經突觸對5-羥色胺、去甲腎上腺素的再攝取，抑制單胺氧化酶A、α2受體以及谷氨酸的釋放[8]。Barnes等[9]測定了貫葉金絲桃素干預前后小鼠腦組織內的單胺氧化酶A/B 的活性，并且測定了大鼠紋狀體和前腦邊緣區的單胺遞質及其代謝產物含量，結果顯示，貫葉金絲桃素可以抑制神經系統中單胺氧化酶的作用和5-羥色胺、多巴胺等神經遞質的突觸重吸收，并可抑制谷氨酸的釋放。Müller等[10]試驗證實，貫葉金絲桃素不但可非競爭性抑制5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸和L-谷氨酸等多種神經遞質重吸收，還可以競爭轉運蛋白的結合位點，產生抑制重吸收的選擇性；同時，Singer等[11]還發現，貫葉金絲桃素可降低突觸體細胞鈉離子濃度梯度，消除神經遞質轉運蛋白的轉運動力。因此，貫葉金絲桃素可能具有與大多數抗抑郁藥作用類似的抗抑郁作用機制。這同時表明，貫葉金絲桃制劑亦可能通過影響神經遞質從而改變腸道的動力狀態，改善IBS的癥狀。雖然貫葉金絲桃提取物用于IBS的確切機制尚不明確，但其對神經遞質的復雜調控可通過多種途徑減少CRH釋放，從而達到減輕結腸蠕動、降低內臟敏感性等作用。

另一方面，IBS患者的腸道盡管并無肉眼可見的結構改變，但顯微鏡下仍常見到一定數量炎性細胞的存在，稱為腸黏膜低度炎癥。在IBS患者的回腸和結腸黏膜中，腸嗜鉻細胞、肥大細胞、T細胞和巨噬細胞等免疫細胞明顯增多，且往往消退緩慢。引起這種情況的原因可能有急性腸道感染、遺傳、食物過敏、腸道菌群改變等，社會心理因素引起的腦-腸互動模式紊亂也可能與之有關[12]。應激狀態下分泌的CRH可增加腸道通透性、促進肥大細胞脫顆粒，導致肌層和固有層中炎性細胞和炎性因子積聚，導致內臟高敏感性，產生運動異常及腹痛等臨床癥狀[13]。Butterweck等[14]發現，連續2周使用貫葉金絲桃提取物能降低大鼠血漿促腎上腺皮質激素和皮質酮水平，同時每日使用金絲桃素灌胃治療8周后(0.2 mg/kg)，下丘腦室旁核中CRH信使RNA水平減少16%～22%。鑒于貫葉金絲桃提取物可以降低CRH水平，其可能有助于減輕IBS患者的腸黏膜低度炎癥反應，并可能因此減輕相應的臨床癥狀。Mozaffari等[15]則采用5日束縛應激誘導的IBS大鼠模型進行了直接的相關研究，實驗大鼠分別接受26 d的150 mg/kg、300 mg/kg 和450 mg/kg貫葉金絲桃提取物灌胃，并設立10 mg/kg 氟西汀對照組和空白對照組；結果發現，貫葉金絲桃提取物干預大鼠的結腸組織中腫瘤壞死因子α、髓過氧化物酶和反映脂質過氧化作用的硫代巴比妥酸均較空白對照組顯著降低，提示貫葉金絲桃提取物增強了大鼠結腸組織的抗氧化能力，并可能因此抑制結腸低度炎癥反應；且在貫葉金絲桃提取物450 mg/kg組大鼠中觀察到小腸與結腸的活動顯著減少，此作用與氟西汀相當；與此同時，氟西汀對大鼠胃排空也有明顯的減緩作用，而貫葉金絲桃提取物則并不影響大鼠的胃排空。

4貫葉金絲桃制劑治療IBS的臨床觀察

貫葉金絲桃制劑可能通過不同作用機制影響IBS的發生和發展，其臨床療效也得到多項研究肯定，但亦有隨機對照研究得出不同結論。Wan和Chen[16]的研究納入30例IBS女性，并以20例女性健康志愿者為對照，行4 ℃的冷水浸手及60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)壓力下直腸擴張，分析擴張前后心率變異率，了解自主神經反應程度，并行漢密爾頓抑郁、焦慮量表檢測；結果顯示，IBS組患者的焦慮和抑郁評分和自主神經敏感性均明顯高于對照組，經每日3次貫葉金絲桃提取物300 mg治療后8周，患者的IBS癥狀、焦慮和抑郁評分以及自主神經反應均有顯著下降(P<0.01)。舒肝解郁膠囊治療IBS的研究發現，IBS患者使用舒肝解郁膠囊后精神癥狀及軀體不適均有不同程度緩解作用。黃勤等[17]將72例IBS患者隨機分為舒肝解郁治療組和對照組，均采用復合乳酸菌膠囊，治療組加用舒肝解郁膠囊，6周后，治療組焦慮自評量表和抑郁自評量表評分較對照組降低，軀體癥狀改善(P=0.042)。韓小勇等[18]將60例IBS患者隨機分為舒肝解郁組、黛力新(氟哌噻噸美利曲辛片)組和對照組，對照組給予馬來酸曲美布汀和雙歧桿菌活菌制劑口服，治療4周后，舒肝解郁組和黛力新組患者焦慮自評量表、抑郁自評量表評分均較治療前明顯降低(P<0.05)；總有效率、焦慮自評量表、抑郁自評量表評分差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，且3組均無明顯不良反應。這些研究提示，對伴有焦慮、抑郁狀態的IBS患者，無論是與菌群調節劑聯用或單用，舒肝解郁膠囊均可有效控制IBS癥狀，特別是其安全性良好，更易為功能性疾病患者接受。還有一些研究將貫葉金絲桃制劑與其他胃腸動力調節藥物聯合用于IBS的治療。黃偉東[19]將60例IBS患者隨機分為兩組，均使用匹維溴銨，觀察組加用舒肝解郁膠囊；4周后治療組的總有效率明顯高于對照組；采用馬來酸曲美布汀為對照的研究也得到相似結論。張建華等[20]將120例IBS患者隨機分為兩組，均使用馬來酸曲美布汀，觀察組加用舒肝解郁膠囊；6周及3個月后分別隨訪發現，觀察組消化道癥狀明顯改善(P<0.001)，且均無不良反應。這些研究表明，聯合貫葉金絲桃制劑及胃腸動力調節治療IBS應優于單用胃腸動力調節藥物，同樣，聯合用藥亦沒有出現明顯不良反應。必須注意的是，上述臨床研究在對照、雙盲及隨機化等環節均存在不同程度的缺陷，設計嚴格的研究尚很少。目前使用貫葉金絲桃提取物治療IBS的隨機、雙盲、安慰劑對照研究僅有1項， Saito等[21]將70例IBS患者隨機分配至貫葉金絲桃藥物治療組和安慰組，兩組患者癥狀亞型基本一致，主要評估包括治療12周后自我腸道癥狀評分；次要評估包括腸道癥狀中單獨的腹瀉、便秘、疼痛與不適感、腹脹以及治療最后4周IBS癥狀緩解人數和12周內IBS生活質量評分；研究結果顯示，貫葉金絲桃藥物治療組與安慰劑組自我腸道癥狀評分在基線上整體下降，12周時，相比貫葉金絲桃藥物治療組，安慰劑組自我腸道癥狀評分更低，因此，該研究并未顯示出貫葉金絲桃制劑有助于控制IBS癥狀；然而，該研究兩組患者的基線情緒障礙程度并不相同，在安慰劑對照組有高達29%的患者存在輕中度抑郁，而在治療組僅為6%。據此，至少可以說明該研究并未能真實反映貫葉金絲桃在伴有抑郁障礙IBS患者中的可能療效；此外，樣本量較少以及癥狀評價工具的可靠性等亦影響了此研究結論的推廣。與此同時，由于貫葉金絲桃制劑可能有益于IBS的關鍵成分或成分組合并不明確，其制劑質量難以控制，治療用量及療程均存在異質性，也限制了對其療效的評估，有待大樣本、多中心、設計更為嚴格的研究以進一步探討。

5貫葉金絲桃臨床應用的安全性

貫葉金絲桃提取物臨床應用報道的不良反應較少且輕微。Ernst等[22]對使用貫葉金絲桃藥物的3250例患者進行統計分析發現，使用貫葉金絲桃提取物后的不良反應總體發生率為2.4%(79例)，其中1.5%(48例)患者因不良反應退出治療；最常見的不良反應為胃腸道癥狀(0.6%)、過敏反應(0.5%)、疲勞(0.4%)、坐立不安和頭暈頭痛(0.3%)，上述不良反應停藥后均消失。在Linde等[4]的考科藍系統評價中，貫葉金絲桃提取物的不良反應與安慰劑相當(OR=0.92,95%CI0.45～1.88,I2=0%)；且明顯低于三環類等傳統抗抑郁藥(OR=0.24，95%CI0.13～0.46，I2=0%)或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(OR=0.53，95%CI0.34～0.83，I2=0%)。

6小結

貫葉金絲桃制劑已顯示良好的抗輕中度抑郁療效，多項研究報道了其對IBS的良好治療作用，此類制劑具有出色的安全性表現，使之更具有應用于功能性胃腸疾病治療的潛力。另一方面，有研究表明，貫葉金絲桃具有促進黏膜修復、鎮痛抗炎等多種作用[1]，其對腸道功能性疾病還可能有更多尚未明確的治療機制，有待深入探討。而貫葉金絲桃制劑用于IBS的確切機制、患者癥狀亞群選擇、用量及療程等也有待進一步研究明確。

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Hypericumperforatum:Research Updates on Irritable Bowel Syndrome TreatmentZHANGJun,ZHUANGZe-hao.(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China)

Abstract:Irritable bowel syndrome(IBS) is closely associated with mild depression,while intestinal low-grade inflammation is believed playing a key role in the development of IBS,and antidepressive drugs have been applied to clinical treatment at present.Hypericumperforatum is a herb for treatment of moderate depression,which also has an effect on reducing the inflammatory reaction of intestinal mucosa and analgesia.The possible therapeutic efficacy and safety of hypericumperforatum on IBS have been manifested by clinical observation.Here reviews the research updates on the potential mechanisms,available clinical trials and the safety issues of hypericumperforatum on IBS treatment.

Key words:Irritable bowel syndrome; Hypericumperforatum; Depression; Intestinal mucosal inflammation

收稿日期：2014-12-16修回日期：2015-03-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.040

中圖分類號：R574.4； R971.43

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)19-3564-04