姜黃素在胰腺癌治療中的研究進展

袁　芳(綜述)，李文哲(審校)

(蘭州軍區烏魯木齊總醫院放療科，烏魯木齊 830000)

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姜黃素在胰腺癌治療中的研究進展

袁芳(綜述)，李文哲※(審校)

(蘭州軍區烏魯木齊總醫院放療科，烏魯木齊 830000)

摘要：胰腺癌是一種惡性程度極高，診斷、治療困難的消化道腫瘤，且其治療手段局限，效果欠佳，嚴重威脅著人們的生命健康。姜黃素是從植物姜黃根莖中提取出的黃色粉末，能與多個靶分子相互作用，參與調控腫瘤生長和發展過程中的多條通路，是較為有效的抗腫瘤藥物。該文通過國內外研究現狀，介紹姜黃素及其類似物對腫瘤細胞，特別是胰腺癌細胞的抗癌作用及相關機制，闡述姜黃素在增強腫瘤細胞放射敏感性方面的作用。

關鍵詞：胰腺癌；姜黃素；調控；凋亡

胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療困難的消化系腫瘤，其中位生存時間<6個月[1]，是病死率極高的十大惡性腫瘤之一，在歐美國家其病死率位居第4位[2]。我國胰腺癌發病率和病死率近年來呈明顯上升趨勢，其中農村地區上升明顯，城市地區上升速度略緩，至2015年總體上升趨勢有所減緩，但短期內胰腺癌仍是主要癌癥[3]。胰腺癌早期確診率低，85%的胰腺癌患者就診時已屬晚期，手術難度大、化療效果不理想，5年生存率<1%，預后很差，且呈現年輕化趨勢[4-6]。每年死于胰腺癌的人數超過20萬[5]。姜黃素是一種氧自由基清除劑和氧供體，有抗氧化和促氧化雙重活性。現就姜黃素在胰腺癌治療中的研究進展予以綜述。

1姜黃素概述

在東南亞的飲食和一些醫學典籍中能見到姜黃素的蹤影[6-7]。研究表明，姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗人類免疫缺陷病毒、保護肝臟和腎臟、抗纖維化等作用[8]。其除具有抗氧化和促氧化雙重活性外，還有抗腫瘤、預防化學物致癌等多種生物學功能,尤其是作為一種具有良好發展前景的抗癌活性物質，其抗腫瘤作用日益受到人們的關注[9]。姜黃素的化學防癌作用和抑制生長活性已被用于對抗多種腫瘤細胞系，包括已報道的耐藥腫瘤細胞系[10]。姜黃素能與多個靶分子相互作用，參與調控腫瘤生長和發展過程中的多條通路，是目前較為有效的抗腫瘤藥物[11]。

2姜黃素的抗癌作用及機制

腫瘤細胞對生長抑制信號不敏感，導致細胞凋亡少，無限增殖，進一步導致血管增生及組織侵襲、轉移。因此，誘導腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤細胞生長是治療腫瘤的兩種最直接的手段，也是目前研究的熱點[12]。姜黃素能與多達33種蛋白質發生作用，包括硫氧還原蛋白還原酶、環加氧酶2、蛋白激酶C、脂肪氧合酶5以及微管蛋白；被調控的靶向分子包括轉導因子、生長因子及它們的受體、細胞因子、酶類以及基于調控細胞增殖的凋亡[13]。姜黃素對乳腺癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌等大部分腫瘤細胞有抑制作用，并且在體內外的動物實驗中均表現出很好的抗癌效果[10]。姜黃素通過激活腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤細胞生長達到誘導細胞凋亡的目的。Xu等[14]的研究顯示，姜黃素通過抑制甲狀腺癌細胞系FTC-133 的磷脂酰肌醇3激酶磷酸化，阻斷蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)信號通路，降低基質金屬蛋白酶1/7和環加氧酶2蛋白表達，從而抑制腫瘤細胞生長、遷移和侵襲，并促進細胞凋亡。Guo等[15]的研究表明，姜黃素通過阻礙Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/絲裂原活化蛋白激酶信號通路的激活而抑制急性單核細胞白血病細胞系THP-1的細胞增殖。Lu等[16]的研究認為，姜黃素可以抑制非小細胞肺癌細胞的增殖和侵襲，并誘導細胞周期G0/G1期阻滯；轉移相關蛋白1的過度表達對細胞的侵襲和轉移起重要作用，姜黃素可抑制非小細胞肺癌細胞轉移相關蛋白1的表達。Anand等[11]的研究表明，姜黃素可通過調控細胞周期、細胞凋亡及細胞增殖等通路上的蛋白或基因產物來干擾或阻斷細胞信號轉導通路，起到抑制腫瘤細胞生長的作用。Chakraborty等[17]的研究證實，姜黃素可抑制骨橋蛋白誘導的血管內皮生長因子的表達和腫瘤血管生成，表明姜黃素抑制血管形成可能是其抗腫瘤的機制之一。此外，姜黃素還能誘導腫瘤細胞發生自噬作用。自噬可以導致細胞死亡、限制細胞數量，或降低DNA的突變率，以防止腫瘤形成。Yamauchi等[18]首次證實，姜黃素可以誘導胸膜惡性間皮瘤細胞系ACC和MESO-1自噬，最終導致細胞死亡，為姜黃素誘導細胞死亡提供了新的理論依據。

3姜黃素的放射增敏作用

姜黃素不僅有對抗腫瘤細胞生長的作用，一些基礎性實驗研究發現姜黃素對多種腫瘤細胞有放射增敏作用。Khafif等[19]的研究顯示，給予一定濃度的姜黃素干預、照射后，鱗癌細胞克隆形成率降低，提示姜黃素聯合放療可增加鱗癌的放射敏感性。曹璋等[20]在細胞系cNE-2的實驗中得到了相似的結論，姜黃素干預后細胞克隆形成率降低，放射敏感性增加。近年來學者對姜黃素的放射增敏作用進行了研究，初步證實姜黃素通過調節細胞周期、促進腫瘤細胞凋亡、影響信號轉導通路等發揮放射增敏作用；促使腫瘤G1/S期細胞進入并停留在G2/M期，是提高腫瘤放射敏感性的一個重要途徑[21]。李剛等[22]研究證實，ACHN細胞經姜黃素干預后，G2/M期細胞比例明顯高于單純藥物組和單純放射組，說明姜黃素對ACHN細胞的放射增敏作用與其影響細胞周期分布，導致細胞周期阻滯因素有關。

4姜黃素對胰腺癌細胞的作用研究

姜黃素及其類似物對胰腺癌細胞的作用至今尚未被完全揭示出來，但普遍認為主要是下調基因表達、生長抑制和誘導腫瘤細胞凋亡、調控多種信號轉導通路和癌基因的表達[23]。Sun等[24]的研究表明，姜黃素改變了微RNA(microRNA，miRNA)在人體胰腺細胞的表達，上調了miRNA-22，下調了miRNA-199a，miRNA表達的調控可能是姜黃素重要的生物作用機制。姜黃素可上調半胱天冬酶家族蛋白，下調抗凋亡基因(Bcl-2和Bcl-X)，同時互補DNA微陣列分析發現了姜黃素和腫瘤細胞在基因水平上的分子反應機制[25]。Wang等[26]研究發現，姜黃素和異黃酮聯合應用能明顯抑制胰腺癌細胞生長并誘導細胞凋亡，且效果優于兩者單獨應用的效果，其原因可能部分歸因于Notch-1和核因子κB信號通路被抑制。經常在胰腺癌中表達的Wilms腫瘤基因1(wilms tumor gene 1,WT1)與細胞的增殖相關，在姜黃素與胰腺癌PANC-1細胞系作用中，WT1在信使RNA和蛋白質中的表達明顯下降，且表現出一定的濃度相關性[27]。吉西他濱是胰腺癌臨床一線廣泛使用的腫瘤化療藥物，但是胰腺癌細胞的耐藥性使其作用效果明顯下降，一些其他類似化療藥物對胰腺癌也表出現類似的特性。在姜黃根提取有機超臨界萃取物單獨使用及與吉西他濱聯合使用的實驗中，通過兩種胰腺癌細胞系(BxPC3、PNAC-1)研究其對腫瘤細胞的毒性反應，結果表明，雖然兩種細胞系中吉西他濱的半抑制濃度值均小于姜黃根提取物，但有30%～48%的胰腺癌細胞，即使吉西他濱濃度>0.27 mmol/L 仍然具有抗藥性；相比之下，姜黃根提取物在濃度達到0.135 mmol/L后，誘導細胞死亡可達到96%[28]。Ponnusamy等[29]研究指出，雙去甲氧基姜黃素能抑制人體胰腺α淀粉酶的激活，雙去甲氧基姜黃素異丙醇提取物的活性導向分離在豬和人體胰腺作為α淀粉酶的抑制劑，半抑制濃度值分別為0.026 mmol/L和0.025 mmol/L。轉化生長因子β1誘導的上皮間質細胞轉化與腫瘤細胞的侵入、轉移及藥物的耐藥性有關。在轉化生長因子β1刺激胰腺癌細胞PANC-1的上皮間質細胞轉化實驗中，姜黃素能明顯阻礙轉化生長因子β1的侵入和轉移，同時也能阻礙腫瘤細胞的增殖[30]。Youns和Fathy[31]的研究表明，在基因表達的抗增殖和調控作用中，姜黃素誘導腫瘤細胞生長停滯和凋亡，特別是在高表達的環加氧酶2細胞系，通過上調外部信號通路來調控姜黃素對胰腺癌腫瘤細胞的生長和抑制。

5姜黃素類似物對胰腺癌細胞的作用研究

雖然姜黃素在胰腺癌腫瘤細胞生長抑制上表現出一定的潛在前景，但由于其分子結構的特殊性，導致其水溶性不高，生物半衰期較短，口服后生物藥效不高。為克服以上問題，產生了姜黃素合成類似物、胡椒堿等輔助物質。Mach等[32]研究了脂類姜黃素對胰腺癌異種移植小鼠模型的最小有效劑量和最佳藥物定量計劃，發現在皮下注射MiaPaCa-2 細胞的雌性乙基裸鼠，當劑量達到20 mg/kg時，與對照組相比能最大限度地抑制腫瘤生長，達到52%，且在所有劑量下均沒有觀察到不良反應。由此建議，脂類姜黃素的前期臨床試驗最小有效劑量為20 mg/kg。人體胰腺癌異種移植的無胸腺大鼠模型中，注射的納米姜黃素能有效抑制皮下原發腫瘤生長，與吉西他濱聯用后，效果強于單藥；這種聯合作用消除了胰腺癌在垂直方向上的轉移，通過減弱核因子κB通路作用明顯抑制腫瘤細胞生長[33]。在姜黃素類似物和姜黃素對5種胰腺癌細胞影響的實驗中，類似物降低細胞活性的能力優于姜黃素；同時，姜黃素類似物可抑制信號轉導物磷酸化，抑制轉錄因子3及Akt的激活[34]。

6姜黃素在胰腺癌治療中的應用

胰腺癌細胞實驗研究證明了姜黃素對于胰腺癌治療的可行性；姜黃素對于胰腺癌細胞的抗增殖效果可產生與吉西他濱類似的抗癌效果；這些臨床前期數據均表明姜黃素可以預防和治療胰腺癌[35]。用吉西他濱與姜黃素聯合作用來評估胰腺癌治療的效果和可行性，9%的患者出現局部反應，36%的患者病情平穩，55%的患者病情進展[36]。Saif[37]研究表明，每日姜黃素口服量<8 g在胰腺癌治療中也是有效的。姜黃素對胰腺癌特別是晚期胰腺癌患者的化療具有一定優勢，離體、在體的實驗數據表明其可以有效抑制腫瘤細胞的生長，控制腫瘤細胞的侵襲并誘導細胞凋亡，在臨床試驗中與吉西他濱聯合使用能在一定程度上控制胰腺癌生長和轉移。

7小結

放療作為胰腺癌治療的主要手段之一，在胰腺癌治療中發揮著不可替代的作用，而放療的療效主要取決于腫瘤細胞對射線的敏感性。姜黃素作為一種常用的抗癌藥物，能否增加細胞對射線敏感性的研究才剛剛開始，且目前的敏感性研究主要集中在離體培養的腫瘤細胞，包括胰腺癌細胞，而組織和器官方面的研究較少。因此，還需要大量的基礎實驗來進一步證實。

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Research Progress of Curcumin in Pancreatic Cancer TreatmentYUANFang，LIWen-zhe.(DepartmentofRadiotherapy，UrumqiGeneralHospitalofLanzhouMilitaryRegion,Urumqi830000,China)

Abstract：Pancreatic cancer is a gastrointestinal tumor of high degree of malignancy,with difficult diagnosis and limited treatment,poor effect,so it is a serious threat to people′s life and health.Curcumin is yellow powder extracted from the rhizome of Curcuma longa ,which can interact with a plurality of target molecules,involved in multiple paths of the regulation of tumor growth and development,thus is and effective anticancer drug.Here describes the research status of curcumin and its analogues on tumor cells,especially anticancer effect in pancreatic cancer cells and the mechanisms,to elucidate the role of curcumin in enhancing radiosensitivity of tumor cells.

Key words:Pancreatic cancer; Curcumin; Regulation; Apoptosis

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-06編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.023

中圖分類號：R735.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3325-03