慢性阻塞性肺疾病急性加重期應用糖皮質激素治療的進展

陳小嵐，金珊珊(綜述)，王興友(審校)

(北京軍區總醫院呼吸內科，北京 100700)

?

慢性阻塞性肺疾病急性加重期應用糖皮質激素治療的進展

陳小嵐△，金珊珊△(綜述)，王興友※(審校)

(北京軍區總醫院呼吸內科，北京 100700)

摘要：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以進行性不完全可逆的氣流阻塞為特征的疾病。COPD急性加重更是導致患者死亡和致殘的主要原因。經大量臨床試驗證實，在對COPD患者進行抗感染、氧療、祛痰、舒張支氣管等基礎治療的基礎上，加用糖皮質激素可顯著改善患者的臨床癥狀，加快病情好轉，縮短住院時間，減少急性加重發作的頻率，提高生活質量。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；糖皮質激素；急性加重期

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，其主要病理基礎是氣道、肺實質、肺血管的慢性非特異性炎癥。有研究證實，COPD急性加重期患者的氣道黏膜活檢或肺泡灌洗液中多種炎性因子明顯增加[1]。病情的急性加重是引起COPD患者就醫、住院，甚至死亡的最常見原因。因為糖皮質激素具有減輕氣道炎癥、調節氣道高反應性的作用，所以被認為能阻止疾病的發展，但糖皮質激素治療COPD的臨床效果以及選用何種用藥方式目前仍存在爭議。現就急性加重期COPD應用糖皮質激素治療的研究予以綜述。

1糖皮質激素在COPD急性加重期治療中的作用機制

糖皮質激素主要通過抑制白細胞介素(interleukin，IL)1，IL-2、IL-6、IL-8以及腫瘤壞死因子α等促炎性因子，從而減輕炎癥反應，起到舒張氣道的作用[2-4]；通過上調β2腎上腺素受體的敏感性，起到降低氣道高反應性的作用；通過抑制乙酰膽堿對氣道平滑肌的收縮作用，增強氣道平滑肌突觸前自動抑制M2受體的基因表達，而M2受體拮抗作用增強了異丙腎上腺素對氣道平滑肌的舒張活性，從而減少氣流受限，推遲并發癥，延長患者生命[5]。此外，糖皮質激素還可通過調節在COPD中引起氧化應激和炎癥的轉錄因子(如活化T淋巴細胞核因子、活化蛋白1、核因子κB、轉錄激活因子等)起到治療作用[6]。

2糖皮質激素在臨床中的應用效果

2.1對臨床癥狀和預后的影響糖皮質激素具有強大的非特異性抗炎作用，當前被認為是控制哮喘發作最有效的藥物，但COPD的氣道炎癥與哮喘不完全相同，糖皮質激素在治療COPD急性加重期的療效已得到肯定，但對穩定期COPD的療效仍存在爭議。

2.1.1短期全身應用糖皮質激素 全球《慢性阻塞性肺疾病防治倡議》(GOLD)2011版和2013版明確建議，對COPD急性加重期的患者建議全身應用激素(潑尼松)10~14 d，推薦用量為30~40 mg/d，口服；住院患者如不能口服，可靜脈給予甲潑尼龍40 mg/d；對于無酸中毒的COPD急性加重期患者，亦可霧化吸入代替全身用藥，且聯合長效β2腎上腺素受體激動劑霧化吸入效果更好；同時還指出，激素治療可改善患者的呼吸困難、喘息等癥狀，提高第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second,FEV1)，加快病情好轉，明顯縮短住院時間，增加運動耐量，減少急性發作，提高患者的生活質量[7]。但延長激素的治療時間并不能進一步使患者在治療中受益，甚至會增加血糖升高、骨質疏松、感染等不良反應[8]。還應注意，對存在高碳酸血癥的患者靜脈注射較大劑量的糖皮質激素，可能會誘發或加重精神癥狀，使病情加重[9]。一些短程全身應用糖皮質激素治療COPD急性加重期的臨床及流行病學研究也證實了該結論[4，10]。蔡和倫等[11]將就診的60例COPD急性加重期患者隨機分為治療組和對照組，各30例，兩組均給予抗感染、氧療、氨茶堿等基礎治療，治療組在基礎治療上加用口服潑尼松0．5 mg/(kg·d)，1周后減為0．25 mg/(kg·d)，療程2周；結果顯示，治療組在第1周時臨床癥狀改善明顯優于對照組，最大呼氣流量、FEV1、動脈血二氧化碳分壓在治療第4日得以改善，且明顯早于對照組，但2周后各項指標的差異并無統計學意義。此研究證實，糖皮質激素對COPD急性加重期的治療作用主要集中在患者發病的早期，延長激素的治療時間對改善癥狀并無明顯作用。最近在線發表于《美國醫學會雜志》的一項瑞士和英國聯合研究顯示，對于COPD急性加重而就診的患者，在180 d隨訪期內疾病再次加重方面，全身糖皮質激素治療5 d的效果與常規治療14 d的效果相同，且短程激素治療方案顯著減少糖皮質激素用量，減少了患者短期的不良反應，還可預防或延遲長期應用激素所致的并發癥(如糖尿病、骨質疏松等)[12]。

2.1.2吸入性糖皮質激素的應用吸入性糖皮質激素(布地奈德)在用于治療COPD急性加重期的作用上已得到了廣泛共識。吸入激素可改善COPD急性加重期患者的氣流受限、氣體交換功能以及動脈血氧分壓。吸入性糖皮質激素雖然不能阻止病情進展，但其在減輕患者癥狀上有顯著作用[13]。布地奈德是一種非鹵素糖皮質激素，可降低組胺和乙酰膽堿引起的氣道高反應性；吸入的布地奈德首先穿過細胞膜，與細胞質內的激素受體結合，再穿透細胞核膜，進入細胞核起到抗炎作用；未與激素受體結合的布地奈德可與長鏈不飽和脂肪酸通過酯化形成復合物而無活性，當激素受體從細胞核內出來后，該復合物又通過脂解作用游離，與激素受體結合，再進入細胞核而抗炎，延長了在肺部的潴留時間，從而加強局部抗炎效果；且這個獨特作用僅在肺部組織細胞中發生，在血中布地奈德會被迅速清除掉，而不會加大全身不良反應[14]。由于糖皮質激素進入肺內的量與癥狀的控制明顯正相關，因此建議讓患者在霧化吸入激素前，先吸入速效的支氣管擴張劑，以提高肺內激素的沉積量。此外，長效β2受體激動劑與糖皮質激素聯合吸入，兩者具有互補作用；糖皮質激素可增強平滑肌細胞β2受體的反應性，降低長期使用β2受體激動劑出現的耐藥性；而β2受體激動劑又能增強糖皮質激素受體對激素的刺激敏感性；此外，霧化吸入激素聯合支氣管擴張劑還可明顯減少全身激素的用量[15]。高申琴和任長江[16]進行的小樣本前瞻性隊列研究證實，盡管吸入性糖皮質激素對肺功能改善有限，且不能長久持續改善肺功能，但卻可改善臨床癥狀，抑制病情惡化，提高患者生活質量，且無明顯不良反應。Soriano等[17]進行的大樣本前瞻性隊列研究也證實，吸入性糖皮質激素治療的前6個月可明顯改善COPD患者的肺功能、提高FEV1，且療效與是否繼續吸煙和性別有關；但在治療6個月后，吸入性糖皮質激素與安慰劑在改善患者FEV1的減少上差異無統計學意義。

2.2不良反應

2.2.1全身糖皮質激素應用的不良反應對于COPD急性加重期的患者，短期全身使用激素的療效已得到肯定。但長期全身應用糖皮質激素引起的不良反應較多，除因其具有促進糖原異生、降低組織對葡萄糖的利用、抑制腎小管對葡萄糖的重吸收作用，引起糖耐量受損或糖尿病外，還包括刺激胃酸和胃蛋白酶分泌、抑制胃黏液分泌所致的消化系統并發癥、誘發或加重感染、水鈉潴留和血脂升高引起的心血管系統并發癥、骨質疏松、肥胖等[18]。因此，在COPD急性加重期患者癥狀允許的條件下，建議盡快減少使用劑量至顯效的最低值。

2.2.2吸入性糖皮質激素的不良反應相對于全身應用糖皮質激素而言，吸入性糖皮質激素導致的不良反應相對較少。近期國內一項關于霧化吸入大劑量糖皮質激素與全身激素對中重度COPD急性加重期短期療效的大樣本臨床隨機對照試驗也證明了這一觀點[19]。COPD患者氣道淋巴細胞產生的γ干擾素對糖皮質激素不敏感，這種現象可能是糖皮質激素在臨床治療中產生不良反應的重要原因[6]。吸入性糖皮質激素最常見的不良反應是由于長期大量吸入激素而未注意口腔護理，導致激素在口咽部沉積而引起的鼻炎、口腔念珠菌感染、咽痛、潰瘍、聲音嘶啞、頭痛、咳嗽、支氣管炎和上呼吸道感染等[8]。此外，還會導致眼壓升高、開角型青光眼、肺炎等嚴重不良反應，應囑患者在吸入藥物后用清水漱口，以減輕局部不良反應和胃腸吸收。Hansen等[20]進行的一項回顧性研究發現，吸入性糖皮質激素治療還會出現胃腸道反應(如胃炎、胃腸出血、潰瘍和食管炎等)，且胃腸道并發癥的發生率與使用吸入性糖皮質激素的劑量呈正相關。Singh等[21]的研究證實，COPD的患者使用吸入性糖皮質激素持續治療24周后，肺炎的患病風險明顯增加，但吸入性糖皮質激素治療導致肺炎的具體機制尚不清楚。有學者認為，COPD患者使用糖皮質激素治療后的肺炎并發癥可能與劑量大小有關，建議應盡量使用小劑量維持長期治療[22]。也有學者提出，部分患者在長期吸入性糖皮質激素后會出現激素抵抗現象，且有研究顯示長期吸入性糖皮質激素治療的患者在停藥后急性發作的次數明顯增多[23]。

3應用效果

霧化吸入布地奈德和靜脈使用甲強龍治療均可改善患者的肺功能和低氧血癥，促進病情恢復，降低復發率和治療失敗率，縮短住院時間。一項國外最新的分析也證實，使用霧化吸入布地奈德治療與全身應用激素治療COPD急性加重期具有相似的治療效果；在住院治療的COPD急性加重期患者中，大劑量霧化吸入布地奈德與全身應用激素相比，無論在長期治療還是短期治療上都具有相同的療效，且不良反應相對較少[24]。苗深文和孫麗[14]進行的臨床試驗也提示，霧化吸入和全身靜脈用糖皮質激素在FEV1/用力肺活量、FEV1占預計值的百分比和動脈血氣結果上并無差異，而前者與后者相比不良反應發生率低。但徐秋芬等[25]所進行的小樣本、同位素顯像實驗則提示，COPD患者吸入激素進入肺內的深度不僅取決于氣道阻力，還與吸氣力量、速度、持續時間以及吸氣末是否屏氣等因素有關；該研究結果表明，即使是激素進入肺內較多的患者，大部分藥物也都集中在氣管和左右主支氣管內，未能廣泛覆蓋炎癥小氣道；因此對于存在嚴重氣流受限、小氣道陷閉和肺內氣體分布嚴重不均的COPD患者，因吸入激素不能到達其肺內病變靶點或局部不能達到有效濃度，而可能影響療效，故不推薦采用吸入激素治療。

4小結

COPD急性發作嚴重影響患者的生活質量及其活動能力，增加住院率和病死率。吸入性糖皮質激素與全身應用糖皮質激素相比，均可改善患者病情，且不良反應少，但能否成為替代全身性激素治療的一種新的方法還有待進一步探討。此外，吸入性糖皮質激素治療是否能降低COPD患者的病死率，目前仍有爭議。而且COPD患者多為同時存在多種慢性疾病的老年人，同時應用糖皮質激素治療存在多種不良反應，因此使用糖皮質激素治療的最適劑量和最佳療程等還有待進一步研究確定。

參考文獻

[1]趙華,關鍵,許西琳.IL-8在AECOPD的表達及糖皮質激素對其影響的研究[J].臨床肺科雜志，2010,15(12)：1793-1794.

[2]于倩倩，劉穎，藺紅靜，等.霧化吸入糖皮質激素對慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎癥介質IL-8和TNF-α水平的影響[J].中國老年學雜志，2013,33(1)：45-46.

[3]童軼,何衛,胡愛明.糖皮質激素對COPD急性加重期炎癥因子的影響[J].浙江臨床醫學，2013,15(2)：241-242.

[4]田景倫，閏芳，康定理，等.糖皮質激素短期治療對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清IL-1β、IL-1Ra的影響[J].中國醫院藥學雜志，2012，32(1)：5-8.

[5]van den Berge M,Hop WC,van der Molen T，etal.Prediction and course of symptoms and lung function around an exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Res，2012,13：44.

[6]Kaur M,Smyth LJ,Cadden P，etal.T lymphocyte insensitivity to corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Res，2012,13：20.

[7]Rabe KF,Hurd S,Anzueto A，etal.Global strategy for the diagnosis,management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2007,176(6):532-555.

[8]馬洪芳，劉淑紅，王金榮，等.慢性阻塞性肺疾病穩定期糖皮質激素吸入治療進展[J].河北醫科大學學報，2012，33(8)：982-984.

[9]慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.糖皮質激素在AECOPD治療中的應用[J].國際呼吸雜志，2013，33(8)：561-564.

[10]徐圣君,趙曉平.口服糖皮質激素治療50例COPD急性加重期患者療效觀察[J].中外健康文摘,2011,8(30):141-142.

[11]蔡和倫,李其皓,董昭興.口服糖皮質激素在AECOPD短期應用療效觀察[J].昆明醫學院學報,2007,28(2)：79-81.

[12]姜珊.COPD急性加重患者全身糖皮質激素治療5天不劣于14天[J].浙江中西醫結合雜志，2013，23(7)：597.

[13]Jones PW，Willits LR,Burge PS,etal.Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations[J]．Eur Respir J,2003,21(1)：68-73．

[14]苗深文,孫麗.霧化吸入與靜脈用糖皮質激素在治療AECOPD的療效觀察[J].臨床肺科雜志,2011,16(3)：444-445.

[15]張穎，張濤.聯合吸入糖皮質激素和支氣管舒張劑在COPD治療中的應用進展[J].臨床肺科雜志，2009，14(1)：78-79.

[16]高申琴,任長江.吸入糖皮質激素治療COPD療效及安全性研究[J].臨床肺科雜志,2007,12(8)：828-830.

[17]Soriano JB,Sin DD，Zhang X，etal.A pooled analysis of FEV1decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo[J].Chest,2007,131(3)：682-689.

[18]楊寶峰，蘇定馮，周宏灝.藥理學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2008：353-354.

[19]章明杰.吸入大劑量糖皮質激素對AECOPD療效的臨床觀察[J].臨床肺科雜志,2013,18(7)：1250-1251.

[20]Hansen RA,Tu W,Wang J,etal.Risk of adverse gastrointestinal events from inhaled corticosteroids[J].Pharmacotherapy,2008,28(11)：1325-1334.

[21]Singh S, Amin AV，Loke YK.Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease：a meta-analysis[J].Arch Intern Med，2009,169(3)：219-229.

[22]Ernst P,Gonzalez AV,Brassard P,etal.Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia[J]．Am J Respir Crit Care Med,2007,176(2)：162-166．

[23]黃華萍,熊桂蘭,李羲.長期吸入糖皮質激素治療穩定期慢性阻塞性肺疾病的共識與爭論[J].臨床肺科雜志，2010,15(3)：383-384.

[24]Gaude GS,Nadagouda S．Nebulized corticosteroids in the management of acute exacerbation of COPD[J]．Lung India,2010,27(4)：230-235.

[25]徐秋芬,袁瑋,聶姍，等.COPD氣流受限對吸入糖皮質激素肺沉積的影響[J].中國呼吸與危重監護雜志,2011,10(3)：211-214.

Research Progress on Glucocorticoid Therapy for Acute Exacerbation Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseCHENXiao-lan，JINShan-shan，WANGXing-you. (DepartmentofRespiratoryMedicine,GeneralHospitalofChinesePLABeijingCommand,Beijing100700，China)

Abstract:Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) is a progressive disease characterized by incompletely reversible airflow restriction.And acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD) is the major cause of mortality and disability of the patients.A large number of clinical trials on COPD have confirmed that on the basis of anti-infection treatment,oxygen therapy,expectorant,bronchodilator,etc,additional application of inhaled corticosteroids can significantly relieve the symptoms,accelerate condition improvement,shorten the duration of hospital stay,decrease the frequancy of recurrent exacerbations and improve the quality of life in patients with COPD.

Key words:Chronic obstructive pulmonary disease； Glucocorticoid； Acute exacerbation

收稿日期：2014-05-27修回日期：2014-10-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.037

中圖分類號:R563.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1636-03