右美托咪定的抗炎及器官保護作用研究進展

錢何布(綜述),趙宏勝(審校)

(1.蘇州市吳江區第一人民醫院重癥醫學科， 江蘇 蘇州 215200； 2.南通大學附屬醫院重癥醫學科，江蘇 南通 226001)

右美托咪定的抗炎及器官保護作用研究進展

錢何布1(綜述),趙宏勝2※(審校)

(1.蘇州市吳江區第一人民醫院重癥醫學科， 江蘇 蘇州 215200； 2.南通大學附屬醫院重癥醫學科，江蘇 南通 226001)

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一種新型的鎮靜藥物，DEX對α2腎上腺素受體具有高度選擇性，對α2腎上腺素受體的親和力比可樂定高8倍，與α2、α1腎上腺受體結合的比例為1620∶1[1]。藍斑核是其產生抗焦慮鎮靜作用的關鍵部位,DEX通過興奮藍斑核內的α2腎上腺素受體，降低交感活性，產生劑量依賴性的鎮靜和催眠作用，有別于其他鎮靜劑,該藥能產生可喚醒的鎮靜,具有擬“自然睡眠”功能。臨床應用發現,DEX與咪達唑侖或丙泊酚鎮靜程度相似,且具有鎮痛作用，同時無明顯呼吸抑制,目前逐漸成為重癥監護治療病房臨床醫師的一線選擇[2]。近年來，越來越多的研究發現，DEX不僅具有鎮靜鎮痛的效果，還有助于抑制機體炎癥反應，并具有器官功能保護的作用[3-6]?，F就DEX在抗炎及器官功能保護中的相關研究綜述如下。

1DEX和全身炎癥反應

1.1DEX與抗炎作用近年來，越來越多的研究表明DEX具有良好的抗炎作用[7-9]?；A研究發現，DEX可減輕內毒素誘導休克大鼠炎癥反應，抑制促炎因子的釋放及氧自由基的生成，并可降低病死率[7]。Taniguchi等[8]觀察了DEX對內毒素引起的休克大鼠炎癥反應和病死率的影響，結果同樣表明，使用DEX組的血漿炎性因子水平和病死率明顯下降。Can等[9]比較甲潑尼龍和DEX在脊髓損傷的Wistar大鼠中的抗炎作用。脊髓損傷模型建立后，大鼠腹腔注射甲潑尼龍[負荷量30 mg/kg，5.4 mg/(kg·h) 維持]或DEX(10 μg/kg)，24 h后脊髓損傷模型組血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)水平較對照組顯著升高；甲潑尼龍治療組血清TNF-α和IL-6水平顯著降低；DEX治療組血清TNF-α和IL-6水平也明顯降低；24 h后脊髓病理切片顯示甲潑尼龍和DEX治療組脊髓中性粒細胞浸潤均較對照組明顯減少，脊髓中性粒細胞浸潤在甲潑尼龍和DEX治療組間比較差異無統計學意義，提示DEX和甲潑尼龍同樣具有較強的抗炎作用。

國內學者研究結果同樣發現，DEX能降低膿毒癥大鼠血清IL-6和丙二醛水平，術后12 h時血清超氧化物歧化酶活性升高，可提高膿毒癥大鼠的生存率，推測其機制與抑制炎性因子釋放和氧化應激反應有關[10]。在小鼠的膿毒癥模型中，DEX干預組能顯著降低小鼠血清TNF-α和IL-6水平，同時抑制血清高遷移率族蛋白B1和肺高遷移率族蛋白B1信使RNA的表達水平[11]。信玉昌等[12]研究發現，DEX在降低膿毒血癥大鼠TNF-α和IL-6水平的同時可升高血清IL-10 水平，并改善膿毒血癥大鼠的病死率。

1.2DEX抗炎效應與劑量相關性研究發現，DEX發揮抗炎效應可能與其劑量有一定的相關性。Taniguchi等[7]研究發現，DEX能明顯降低膿毒癥大鼠的細胞因子水平，但與DEX的劑量有明顯相關性，中等劑量5 μg/(kg·h)和大劑量10 μg/(kg·h)組血漿TNF-α和IL-6水平明顯降低，而小劑量組2．5 μg/(kg·h)降低不明顯。Lai等[13]在培養的鼠巨噬細胞中加入脂多糖，誘導炎性因子表達，然后加入不同濃度DEX，結果發現0．01 μmol/L的DEX并不影響誘導性一氧化氮合酶的表達及一氧化氮的產量，1 μmol/L的DEX濃度明顯抑制一氧化氮合酶的表達和一氧化氮合成，而100 μmol/L的DEX可促進一氧化氮合酶的表達及一氧化氮的釋放，對前列腺素E2、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10這些炎性因子的影響與一氧化氮的影響一致。Xie等[14]研究表明，在脂多糖誘導的小鼠星形膠質細胞炎癥反應模型中，誘導性一氧化氮合酶mRNA、TNF-α mRNA、IL-1β mRNA的表達明顯上調，一氧化氮、TNF-α和 IL-1β釋放明顯增加；但經過中等劑量(1 μmol/L)或大劑量(10 μmol/L)DEX處理的小鼠星形膠質細胞，與炎癥相關的mRNA表達及炎性因子的釋放均顯著下調，而小劑量(0.1 μmol/L)DEX沒有明顯作用。

1.3DEX抗炎作用的可能機制關于DEX抗炎作用機制方面的研究不多，其發揮抗炎的機制目前尚不清楚。Hofer等[15]研究表明，DEX通過激活中樞α2腎上腺素能受體，從而抑制交感興奮，因此激活膽堿能抗炎通路可下調炎性因子水平。Gu等[16]報道，DEX能減輕腎缺血/再灌注損傷導致的肺損傷，顯著減輕肺水腫和炎癥反應。同時，降低髓過氧化物酶活性及細胞間黏附分子1的表達水平。間接表明，與免疫細胞相關的炎癥反應在很大程度上被抑制，其機制可能與α2腎上腺素能受體的信號轉導通路有關。Yang等[17]和Neria 等[18]認為在腎缺血/再灌注損傷過程中，JAK激酶2(just another kinase 2,JAK2)/信號轉導和轉錄激活子3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)信號通路參與了腎組織細胞損傷的發病機制。JAK2/STAT3通路是多種炎性細胞因子信號轉導的共同通路之一，能將信號快速從膜傳遞到核，廣泛參與細胞增殖分化、凋亡和炎癥等過程。JAK2可被細胞因子和生長因子等激活而磷酸化，從而使STAT3磷酸化形成二聚體轉移到核內，結合于啟動子區的相關序列，調控細胞因子TNF-α、IL-6和IL-10的表達。最近有研究發現[19]，在由內毒素誘導的內毒素血癥小鼠模型中，DEX預處理組炎性細胞因子反應明顯受到抑制，血漿TNF-α、IL-1b、IL-6顯著低于對照組；但在迷走神經切斷手術組及應用α7煙堿型乙酰膽堿受體拮抗劑組中DEX預處理并未抑制炎性細胞因子的表達。因此推測，DEX對炎癥反應的抑制作用可能與迷走神經及α7煙堿型乙酰膽堿受體機制相關。

2DEX和器官功能保護

基礎實驗和臨床研究表明，DEX還可通過抗交感、抑制細胞凋亡、抑制氧化應激及炎癥反應等多種途徑對重要臟器，如腦、心臟、腎臟和肺臟發揮保護作用。

2.1DEX對腦的保護作用外傷性腦損傷后經常發生局灶性或全腦缺血，嚴重影響神經系統預后，而DEX可通過多種機制產生腦保護作用。Hoffman等[20]發現，在SD大鼠腦缺血前30 min腹腔注射10 μg/kg或100 μg/kg DEX，與對照組相比DEX可顯著降低外周血兒茶酚胺水平，缺血3 d后神經功能學檢查及大腦病理切片顯示DEX劑量依賴性地減輕腦損害，推測DEX的腦保護作用可能與抑制交感活性有關。蛛網膜下腔出血兔的研究發現，DEX對海馬神經元具有保護作用[21]。在動物短暫大腦局部缺血實驗中，α2腎上腺素受體激動劑可以防止局部缺血性神經損傷[22]，但確切機制尚不明確，推測可能與降低腦細胞外的兒茶酚胺水平，調解細胞凋亡，減少興奮性神經遞質谷氨酸鹽有關。最近的實驗研究發現，DEX對谷氨酸鹽誘導的神經損傷具有明顯的保護效應，促進腦源性神經營養因子(Bdnf4及 Bdnf5)的轉錄，明顯增強星形膠質細胞的腦源性神經營養因子表達，但DEX的這種神經保護效應能被腦源性神經營養因子抗體(PD098059)所抑制[23]。

2.2DEX對心臟的保護作用DEX 的主要藥理作用有降低交感神經系統的興奮性，削弱應激反應，減少應激激素的分泌，因此其能有效地預防圍術期心肌缺血的發生。在大鼠的離體心臟缺血/再灌注損傷模型中，DEX能明顯增加冠狀動脈血流量，并減少心肌梗死的面積，但這種效應能被α2受體拮抗劑育亨賓逆轉[24]。在豬的心肌缺血/再灌注損傷模型中，冠狀動脈內輸注DEX能明顯降低室性心律失常的發生率，并明顯改善P-R段縮短的恢復。試驗證明，DEX對缺血/再灌注損傷的心肌具有保護作用，推測其機制與抑制血漿中去甲腎上腺素水平有關[25]。最近研究推測，DEX對心肌缺血/再灌注損傷的保護作用可能與線粒體型KATP通道的激活和抑制線粒體通透性轉換孔開放有關[26]。

臨床研究同樣發現，DEX對心臟缺血/再灌注損傷的保護效應。一項關于23個臨床中心3395例患者的研究資料發現，DEX可以抑制心血管手術中的交感神經反應，穩定血流動力學，降低患者術后的病死率和心肌梗死的發生率，這可能與DEX降低心肌局部缺血發生率有關[27]。另一項關于DEX對非心臟手術患者保護作用的Meta分析顯示，DEX可顯著提高心排血量，降低病死率、非致命性心肌梗死和心肌缺血發生率[28]。

2.3DEX對腎臟的保護作用多數證據表明，圍術期急性腎衰竭和術中血流動力學改變可導致腎臟血管收縮和腎臟低灌注相關。在動物模型中，DEX可以通過減少腎臟神經的交感作用，降低尿滲透壓和血漿精氨酸加壓素水平而產生利尿作用，從而對腎臟發揮保護效應[29]。缺血/再灌注損傷仍然是導致急性腎衰竭的主要原因。一項關于大鼠腎臟的缺血/再灌注損傷模型的組織病理學研究結果顯示，缺血/再灌注損傷大鼠腎小管細胞水腫，腎髓質充血，細胞不同程度壞死。而DEX處理組腎小球正常，腎小管細胞輕度水腫[30]。Gu等[31]研究發現，DEX在體外和體內均對腎臟缺血性損傷有保護作用，并改善腎小管功能。同時DEX能降低腎臟缺血/再灌注損傷后血漿高遷移率族蛋白1水平，抑制腎小管細胞Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)的表達，推測DEX可能通過α2腎上腺素受體激活磷酸化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，減少細胞死亡和高遷移率族蛋白B1的釋放從而抑制TLR4表達，起到保護腎臟的作用。Hsing等[32]研究發現，DEX能明顯減輕小鼠膿毒癥模型誘導的急性腎損傷并增加生存率。在小鼠的盲腸結扎穿孔膿毒癥模型中，腎臟TNF-α、單核細胞趨化蛋白1和組蛋白脫乙酰基酶表達增強，但腎小管上皮細胞(NRK-52E)骨形態生成蛋白7表達減少；而DEX能降低組蛋白脫乙酰基酶2、組蛋白脫乙?；?、TNF-α和單核細胞趨化蛋白1的表達，增強骨形態生成蛋白7和乙酰基組蛋白H3的表達，但DEX的這種效應能被α2受體拮抗劑育亨賓所阻斷。Gonullu等[33]觀察了不同時期應用DEX對大鼠腎臟缺血/再灌注損傷的影響。實驗結果顯示，DEX能減輕大鼠腎臟的缺血/再灌注損傷，在腎臟缺血/再灌注階段應用DEX對于增加尿量、降低血尿素氮水平更加有效。

2.4DEX對肺組織的保護作用動物實驗顯示[34-37]，DEX對肺組織具有明顯保護效應。在盲腸結扎穿孔誘導的大鼠膿毒癥模型中，大鼠肺部炎癥反應和病死率明顯增加，支氣管肺泡灌洗液和血漿中IL-6 和TNF-α水平增高，大鼠肺組織核因子κB和TLR4/髓樣細胞分化因子88表達明顯增強，而DEX(10和20 μg/kg)能明顯抑制上述反應，降低膿毒癥大鼠病死率。因此認為，DEX通過抑制TLR4/髓樣細胞分化因子88/核因子κB路徑，從而抑制大鼠肺組織炎癥反應，降低病死率[34]。Shi等[3]發現1．5～4．5 μg/kg的DEX能有效抑制膿毒癥大鼠肺組織的炎癥反應，并抑制肺組織核因子κB和TLR4信使RNA的表達，從而對肺起到保護效應，而小劑量0．5 μg/kg DEX組無明顯保護效應。在失血性休克所致的急性肺損傷中，炎性介質誘導的肺炎癥反應是重要的因素。在大鼠的失血性休克模型中，DEX聯合氯胺酮能明顯減少支氣管肺泡灌洗液中炎性細胞和蛋白質濃度，肺組織的肺水含量、白細胞浸潤、過氧化物酶活性表達、肺組織的炎性細胞因子等均被明顯抑制。但單獨應用DEX組并未顯示相同的效應[35]。在大鼠在胸部創傷模型中，大鼠血漿TNF-α和IL-1β水平及肺組織核因子κB活性明顯增強，DEX不僅明顯改善血流動力學，減輕肺泡腔炎性細胞浸潤；而且降低血漿內TNF-α和IL-1β水平，抑制肺組織核因子κB活性表達。因此推測DEX對肺挫傷具有保護效應，其機制可能與通過激活α2腎上腺素能受體抑制核因子κB的活性，從而減輕促炎細胞因子的炎癥反應有關[36]。

輔助機械通氣已成為急性呼吸窘迫綜合征治療的主要手段，但應用不當也可能引起呼吸機相關性肺損傷。有研究發現高潮氣量通氣可引起明顯肺損傷，增加肺部趨化因子(如巨噬細胞炎癥反應蛋白2)、細胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6)、誘導性一氧化氮合酶/一氧化氮及環氧合酶2/前列腺素E2水平[37]。經高劑量DEX 5．0 μg/(kg·h)處理后，肺損傷明顯減輕。該研究同時驗證了此保護作用可被α受體拮抗劑所阻斷，進一步說明α2受體在其中發揮了保護作用，但這與DEX應用劑量存在一定的相關性[37]。

3結語

DEX具有拮抗局部和全身炎癥反應的作用，并對腦、心臟、腎臟及肺等起到一定的保護效應。DEX的抗炎效應與器官保護功能和其劑量存在一定相關性。DEX的作用機制可能與其通過激動α2腎上腺素能受體抑制TLR4/髓樣細胞分化因子88/核因子κB路徑的活性表達，并且減輕促炎細胞因子的炎癥反應有關，但該機制目前尚未完全闡明，有待更多的研究進一步加以證實。

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摘要：右美托咪定(DEX)是一種新型的高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，臨床應用發現DEX與咪達唑侖或丙泊酚鎮靜程度相似,且無呼吸抑制,產生可喚醒的鎮靜,具有擬“自然睡眠”功能,是一種較為理想的重癥監護治療病房鎮靜藥，目前已廣泛應用于臨床。近年來，越來越多的基礎和臨床研究發現，DEX不僅具有良好的鎮靜效果，還有助于抑制機體炎癥反應，具有器官功能保護的作用。

關鍵詞：右美托咪定；鎮靜；炎癥反應；器官保護

Research Advances in the Anti-inflammatory and Organ Protection of DexmedetomidineQIANHe-bu1,ZHAOHong-sheng2.(1.DepartmentofICU,WujiangFirstPeople′sHospitalofSuzhou,Suzhou215200,China； 2.DepartmentofICU,theAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China)

Abstract:Dexmedetomidine(DEX) is a novel and highly selective α2-adrenoreceptor agonist,which has similar sedative effect with midazolam or propofol.Moreover,it produces the calming effect can be awakened just like natural sleep,and without respiratory depression.DEX is an ideal sedative drugs and now it has been widely used in clinical.In recent years,more and more clinical and preclinical studies have indicated that DEX not only has good sedative effect,but also helps to suppress the inflammatory response and has the organ protection effect.

Key words:Dexmedetomidine; Sedation; Inflammatory response; Organ protection

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-01-19編輯：相丹峰

基金項目：蘇州市吳江區社會發展項目(WS201311)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.007

中圖分類號：R459

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2706-04