復方五味子貼膜治療復發性口腔潰瘍近期效果觀察

2015-12-17 07:29:50李釗苑明茹

衛生職業教育 2015年1期

李釗，苑明茹

（南陽醫學高等專科學校，河南南陽473000）

李釗，苑明茹

（南陽醫學高等專科學校，河南南陽473000）

目的明確專利藥復方五味子貼膜的療效并探討其作用機制，為臨床應用提供科學依據。方法本實驗選取符合納入標準的復發性口腔潰瘍患者92例，隨機分為兩組，治療組46例，對照組46例。治療組采用復方五味子貼膜，對照組采用復方氯己定貼膜，在治療3 d與治療6 d時分別觀察患者的疼痛指數、愈合時間和臨床癥狀。結果治療組46例，顯效35例，有效6例，無效5例，總有效率89.13%；對照組46例，顯效20例，有效15例，無效11例，總有效率76.09%；兩組總有效率有顯著性差異（P＜0.05）；治療組平均潰瘍期與對照組相比有顯著性差異（P＜0.05），疼痛指數與對照組相比無顯著性差異（P＞0.05）。結論復方五味子貼膜在緩解復發性口腔潰瘍臨床癥狀、縮短愈合時間方面具有獨特療效，在緩解患者疼痛感覺方面與復方氯己定貼膜無顯著性差異。復方五味子貼膜治療復發性口腔潰瘍的機理可能與其對抗潰瘍黏膜局部炎癥、調節機體免疫力、促進黏膜修復有關。

復方五味子貼膜；復發性口腔潰瘍；復方氯己定貼膜；平均潰瘍期；疼痛指數

復發性口腔潰瘍（Recurrent oral ulcer，ROU）又稱復發性阿弗他潰瘍（Recurrent Aphthous Ulcer，RAU），是一種常見的口腔黏膜病，以周期性復發和燒灼樣疼痛為主要特點。其組織病理學表現為非特異性炎癥，早期呈急性炎癥，上皮層細胞水腫變性，繼之局限性壞死，并有纖維素滲出、炎癥浸潤等表現。據文獻報道，該病在普通人群中患病率高達15%以上[1]，特定人群的患病率可達60%[2]。復發性口腔潰瘍屬于中醫“口疳”“口瘡”“口糜”“口破”等范疇。中醫認為復發性口腔潰瘍的發病與飲食不節、內傷七情、情志不舒、勞倦內傷、外感淫邪、思慮過度等有關。

由于病因不明，對于本病只能是對癥治療，可分為局部治療與全身治療。局部治療主要是緩解疼痛、促進潰瘍愈合、消除潰瘍局部感染因素；全身治療主要是降低潰瘍發作頻率、延長潰瘍間歇期、促進潰瘍愈合。局部治療藥物包括糖皮質激素、抗菌藥物、止痛藥物、化腐生肌藥物等。局部用藥雖然可以緩解疼痛、縮短病程、促進愈合，但在降低潰瘍發作頻率、延長間歇期、減輕發作嚴重程度方面無明確效果。當潰瘍嚴重、局部治療無效時可結合全身用藥，藥物包括皮質類固醇激素、免疫抑制劑、免疫增強劑等。但全身用藥，若周期過長，會給機體帶來嚴重的副作用。

中醫對于本病的治療多以虛實論之，歸于心脾積熱與陰虛火旺二證，治以清心瀉火，滋陰降火。楊永進教授認為復發性口腔潰瘍的成因與濕困脾胃、心火上炎關系密切，治以清心解毒、燥濕斂瘡、生肌止痛之法，選用由復方五味子含漱液（金銀花、連翹、白及、烏梅、五味子）所制的貼膜治療該病。本課題先期動物實驗中對該方劑進行的相關研究已證實其對復發性口腔潰瘍的藥理作用肯定，無毒副作用。

1 實驗材料與方法

1.1 一般資料

本研究共觀察ROU患者92例，其中治療組46例，對照組46例。病例均來自2008年7月至2010年3月在北京市第二炮兵總醫院口腔科就診的患者，男性45例，女性47例，年齡14～62歲，平均33.78歲；病史2～4年41例，5～9年32例，≥10年19例，均為輕型。患者基本情況見表1、表2。

表1 兩組患者基本資料（n）

表2 兩組患者病史情況（n）

1.2 診斷標準

根據2001年出版的《中醫病證診療標準與方劑選用》和高等醫藥院校教材，將復發性口腔潰瘍的診斷標準擬定為：反復發作的口腔黏膜潰瘍，有兩年以上的口腔潰瘍反復發作史且一年內至少有3～5次以上發作；自覺癥狀：患處局部有燒灼痛，遇刺激加劇，影響飲食與說話；口腔檢查：在口腔黏膜上有一個或數個圓形、橢圓形潰瘍，周圍黏膜充血紅腫，表面覆有淡黃色假膜，直徑3～5mm，潰瘍表淺，即紅、黃、凹、痛。

1.3 納入標準

有自主能力，簽署知情同意書；年齡14～62歲，性別不限；潰瘍發作時間不超過48小時；有潰瘍復發史且5天以上才能緩解；一個月內未服用任何治療口腔潰瘍的藥物；本次發病未經任何治療；有疼痛辨別能力；根據臨床癥狀、體征與實驗室檢查，確診為輕度復發性口腔潰瘍（潰目少于5個，潰瘍直徑小于5mm）。

1.4 排除標準

重型RAU、白塞病；有全身性疾病背景：貧血、惡性腫瘤、消化性潰瘍、克隆病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等；24小時內使用鎮痛藥，一個月內使用過抗生素，3個月內使用過皮質類固醇、免疫抑制劑；3個月內吸煙、飲酒；哺乳期、妊娠期及有妊娠傾向的女性；過敏體質或多種藥物過敏者；3個月內參加過其他藥物臨床實驗者；牙齒重度磨損者；自發性牙本質敏感者。

1.5 剔除標準

治療中發現不符合入選標準者；未按實驗方案規定實施者；實驗過程中因出現與服用本藥無關的疾病而影響對療效的觀察者；觀察項目不完全，不能評價療效者。

1.6 脫落病例

依從性差未按時復診者；盲法實驗中被破盲者；主動要求退出實驗者；出現藥物不良反應或特殊生理變化不宜繼續接受實驗者。

就連著名的寶石切割大師阿伯特·拉姆齊（Albert Ramsay）都曾對19世紀末到訪印度的經歷有以下描述：

脫落與剔除病例總數不超過總病例數的20%。

1.7 分組與用藥

以在北京市第二炮兵總醫院口腔科門診就診、符合納入標準的復發性口腔潰瘍患者作為研究對象，共92例。按照隨機原則分為兩組，其中實驗組46例，對照組46例。實驗組采用復方五味子貼膜治療（北京市第二炮兵總醫院中藥房提供），對照組采用復方氯己定貼膜治療（江蘇辰牌藥業有限公司，生產批號：20081145）。所有受試患者原則上不再使用其他藥物，對于病情需要的患者可以給予全身用藥，但要求實驗組與對照組必須在嚴格等同的條件下（性別、年齡、病情等）進行。

1.8 觀察指標及檢測方法

平均潰瘍期：評價時段各潰瘍持續時間總和除以潰瘍總數；疼痛指數（P）：采用視覺類比量表（visual analogy scale，VAS）記錄潰瘍患者每天的疼痛指數，即以10 cm的直線測量疼痛程度，直線的0端表示“無痛”，10 cm端表示“最劇烈的疼痛”，患者根據疼痛程度，在直線的對應位置做記錄。為減小誤差，可采用如下方法：首先向患者解釋VAS代表的意義以及使用方法，然后用牙周探針的尖端側面輕觸潰瘍面中心，指示患者在VAS量表線上標出這一刻的疼痛程度。注意不要讓患者看到之前的VAS計分，以免影響判斷。在研究開始前統一研究者使用牙周探針對潰瘍的輕觸力量，注意使用前后消毒牙周探針。

1.9 療效評價標準

根據中華口腔醫學會口腔黏膜病專業委員會局部治療復發性口腔潰瘍療效評價試行標準（DP）分級法，確定評價指標分級：D1：平均潰瘍期縮短；D0：平均潰瘍期無改變；P1：疼痛指數減小；P0：疼痛指數無改變。評價標準：顯效：D1P1；有效：D1P0或D0P1；無效：D0P0。

按要求設計表格，詳細記錄，認真書寫患者門診病例，注意觀察不良反應或未預料的毒副作用。

1.11 統計學分析

采用SPSS 13.0分析軟件處理數據，計數資料用Radit檢驗，計量資料采用t檢驗，數據以（±s）表示。

2 實驗結果

2.1 兩組療效比較（見表3、圖1）

表3 兩組療效比較[n（%）]

圖1 兩組療效比較

表3顯示，治療組顯效35例，有效6例，無效5例，總有效率89.13%；對照組顯效20例，有效15例，無效11例，總有效率76.09%。兩組療效經Ridit統計分析，有顯著性差異（P＜0.05），治療組療效優于對照組。

2.2 兩組平均潰瘍期比較（見表4）

表4 兩組平均潰瘍期比較（±s，d）

注：*表示與對照組比較，P＜0.05

4.15±0.27* 6.12±0.16組別平均潰瘍期治療組對照組n 46 46

2.3 兩組疼痛指數比較（見表5）

表5 兩組疼痛指數比較（±s）

注：*表示與對照組治療3天比較，P＞0.05；**表示與對照組治療6天比較，P＞0.05

8.48±0.43 5.98±0.35* 3.05±0.27** 8.45±0.41 6.09±0.33 3.10±0.31組別疼痛指數治療組對照組評價時間治療前治療3天治療6天治療前治療3天治療6天n 46 46

3 討論

復發性口腔潰瘍的成因與濕困脾胃、心火上炎關系密切，施以清心解毒、燥濕斂瘡、生肌止痛之法。我們將辨證與辨病相結合，研制了一種中藥制劑貼膜，其由金銀花、五味子、烏梅、連翹、白及組成。本貼膜可清熱解毒，斂瘡生肌。藥用金銀花入肺、心、胃經，清熱解毒、疏散風熱，是以為君藥；以斂肺滋腎、生津斂汗、澀精止瀉、寧心安神的五味子，斂肺止咳、澀腸止瀉、生津止渴的烏梅為臣藥；連翹清熱解毒、消癰散結，乃“瘡家圣藥”，為佐藥；使藥白及具有補肺、止血、生肌斂瘡之效。諸藥合用，既可清熱解毒生津，又能生肌斂瘡止痛。

白及：味苦、甘而澀，性微寒，性寒能收引凝聚，味澀能收斂固攝。白及含有揮發油、芪類、聯芐類、菲類、聯菲類等多種化學成分，具有收斂、消腫、生肌之功效。李秉琦[3]采用皮膚器官培養法（浮游法）培養SD小鼠皮片，比較觀察了含不同濃度白及的培養基對角質形成細胞游走的影響及培養時間與游走長度的關系，結果發現：白及濃度為2×10－2mg/m l及2×10－3mg/m l時，角質形成細胞游走比對照組顯著增快和增長。白及組更早顯示細胞游走跡象，較對照組早4 h，且促進細胞游走作用顯著優于對照組，證明白及有明顯的促進角質形成細胞游走作用，這種促游走作用可能對促進創傷早期愈合有重要影響。

烏梅：有報道稱[4]，烏梅及其制劑在體外對大腸桿菌、傷寒桿菌、溶血性鏈球菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌均有抑制作用。此外，烏梅還有很強的抗組織氧化作用。張爾賢等[5]的研究證實烏梅對氧自由基有很強的清除能力，并在垂直凝膠電泳中表現出抑制氮藍四唑光化還原的能力。

五味子：具有收斂固澀、益氣生津的功效。在潰瘍發作過程中，氧自由基（O2－）通過脂質過氧化損傷、破壞細胞膜等，最終使組織器官發生病理改變；同時，氧自由基又是具有更大毒性的羥自由基和過氧化氫的前體，所以對機體危害較大。藥理實驗表明[6]，五味子的主要成分木質素有很強的抗氧化作用，不但可以高效清除羥自由基（－OH）和超氧陰離子自由基（O2－），還可以有效保護細胞膜免受自由基損傷。林童俊[7]的研究亦證明木質素具有較強的抗氧化作用，可抑制氧自由基和羥自由基產生，比維生素E的作用更強。陳曉光等[8]認為，五味子水提取液具有抗氧化作用，其有效成分為五味子酚。

金銀花：現代藥理學研究證明[8]，金銀花含有豐富的木犀草素、肌醇、皂甙、鞣酸等有效成分，因其含有大量還原基團，所以對多種口腔致病菌有抑制作用。孫廷波[9]的研究證實：金銀花水提取液對引起齲病的變形鏈球菌、放線粘桿菌、引起牙周病的產黑色素類桿菌、牙齦炎桿菌及伴放線嗜血菌均顯示出較強的抗菌活性。金銀花中的兩種主要成分忍冬苷、綠原酸屬于酚酸類化合物，酚酸是一類典型的具有清除自由基作用的化合物。利用HO－CTMAB－魯米諾發光體系研究證明，金銀花水提取液在體外對H202有直接消除作用，且呈線性量效關系，但在體內是否也有或間接發揮作用，尚待進一步研究證實[10]。此外，金銀花還有較強的抗炎作用，其抗炎作用的有效成分尚不清楚，但從黃褐毛忍冬花中提取到的黃褐毛忍冬總皂甙（Ful）具有顯著抗炎活性。Song Jin[11]報道了Loniceroside A和Lonicerin兩種單體的抗炎止痛作用。動物實驗表明，金銀花水提取液能顯著提升白細胞的吞噬功能，從而促進潰瘍愈合。

連翹：研究證實，連翹果實煎劑中的咖啡酰糖苷類成分連翹酯苷、suspensaside、B－Hydroxyacteoside和forsythosideB對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、溶血性鏈球菌（甲型、乙型）均有明顯的抑制作用[12]。芮菁等[13]研究證實，連翹能促進機體炎性屏障形成。

復方五味子貼膜作為一種專利藥，其治療復發性口腔潰瘍的效果是肯定的，可廣泛應用于臨床。

[1]張震康.實用口腔醫學[M].北京：人民衛生出版社，1993.

[2]王守儒.實用中西醫結合口腔病學[M].北京：中國中醫藥出版社，1995.

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[6]句海松.抗氧化劑研究進展[J].中國藥學雜志，2009，25（12）：712－715.

[7]林童俊.五味子酚和丹酚酸A抗氧化作用機理對阿霉素心臟毒性的保護作用[J].生理科學進展，1991（4）：342-345.

[8]陳曉光，崔志勇，常一廣.五味子水提取液對老年小鼠衰老指標的影響[J].老年雜志，2008，11（2）：112.

[9]孫廷波.金銀花對口腔病原性微生物體外抑菌實驗的研究[J].中國中藥雜志，2012，21（4）：242.

[10]劉杰，夏俐，陳秀芬.黃褐毛忍冬總皂苷的抗炎作用[J].中國藥理學報，2008，9（5）：395.