注射用亞葉酸鈣與亞葉酸鈉的臨床應用及分析

李 蓓，孫慶敏，黃 磊（南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京210029）

亞葉酸（folinate acid）是葉酸還原型的甲?；苌?，系葉酸在體內的活化形式。主要用于大劑量甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的解救，亦可用于治療營養不良、嬰兒期、肝臟疾病及葉酸吸收障礙綜合征引起的巨幼紅細胞性貧血等[1-2]。此外，亞葉酸在腫瘤化療中可作為化學保護劑降低化療的毒性反應，減輕患者的痛苦；還可以作為生物調節劑增加抗腫瘤藥物對腫瘤細胞的細胞毒性，提高療效，延長患者的生存期，臨床上已廣泛與5-氟尿嘧啶合用，用于治療胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤[3]。目前本院使用的有亞葉酸鈣和亞葉酸鈉2 個品種?，F收集本院2014 年2 月129 份使用亞葉酸鈣和亞葉酸鈉注射液患者的病歷，就亞葉酸鈣和亞葉酸鈉注射液的用法、用量、藥品價格等進行統計分析，以促進臨床合理、經濟用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據研究目的，從2014 年2 月本院所有病區病歷中抽取使用亞葉酸鈣和亞葉酸鈉注射液的病歷，統計出其應用的相關數據，包括患者性別、年齡、診斷、科室、花費金額等信息，并進行分類匯總。

1.2 方法 根據研究內容設計調查表，并記錄患者性別、年齡、診斷、藥物用法用量、單藥藥品花費金額等。將病例相關信息逐份從醫院信息系統（HIS）中查詢并填寫至設計好的Excel 表格中。進一步分別計算出各科室的病例數，同時進行百分比計算；并根據患者診斷分類匯總，計算出所占百分比例數；利用Excel 表中的均數功能計算出亞葉酸鈣和亞葉酸鈉單藥人均花費金額便于比較。

1.3 數據處理 所有病例資料統計均采用Excel 2010完成。

2 結 果

2.1 亞葉酸鈣和亞葉酸鈉使用科室分布 通過調查分析，本院2014 年2 月所有病區共有129 份病例涉及使用了亞葉酸鈣和亞葉酸鈉。抽查的129 份病歷中，使用亞葉酸鈣患者41 例，使用亞葉酸鈉88 例；男81 例，女48 例；平均年齡57.8 歲。主要涉及腫瘤外科、腫瘤內科、肛腸科等科室，可以看出，本院使用亞葉酸鈣和亞葉酸鈉主要是應用了亞葉酸腫瘤輔助治療的適應證[4]。調查發現，本院亞葉酸鈉使用頻率最高的是腫瘤外科，其次為肛腸科；而亞葉酸鈣使用頻率最高的是腫瘤內科和腫瘤外科。見表1。

表1 亞葉酸鈣和亞葉酸鈉使用科室分布

2.2 亞葉酸鈣和亞葉酸鈉臨床應用情況 抽查的129份病歷中，121 份病例的臨床診斷為消化道腫瘤，占所有病例的93.80%，這些病例均采用亞葉酸與5-氟尿嘧啶合用，是治療消化道腫瘤的適應證；其余8 份病例臨床診斷為類風濕關節炎、淋巴瘤等，占所有病例的6.20%，經查實，這些病例應用了亞葉酸預防甲氨蝶呤過量或大劑量治療所引起的毒性作用的適應證，見表2。此外，本研究調查了所有病例的用法、用量情況，結果發現，本院對于亞葉酸鈣和亞葉酸鈉的用法用量較為規范，所有病例的藥物使用情況均符合說明書要求，表明本院醫生對于藥品的用法用量掌握情況較好。同時，本研究還比較了亞葉酸鈣和亞葉酸鈉的規格、價格、單藥花費金額，見表3。結果發現，亞葉酸鈣和亞葉酸鈉規格均是100 mg，亞葉酸鈣價格僅為20.2 元，而亞葉酸鈉價格為521.8；使用亞葉酸鈣的患者為41 例，使用亞葉酸鈉的患者為88 例，亞葉酸鈣人均花費金額僅為120.71，而亞葉酸鈉人均花費金額高達4168.47，可見亞葉酸鈉價格較為昂貴。

表2 亞葉酸鈣和亞葉酸鈉臨床適應證情況

表3 亞葉酸鈣和亞葉酸鈉規格、價格、單藥人均花費金額

3 討 論

3.1 表1 結果顯示，不論亞葉酸鈣還是亞葉酸鈉，本院使用頻率較高的科室均為腫瘤內科、腫瘤外科、肛腸科，使用科室分布符合預期（涉及科室均收治消化道腫瘤患者），與當前臨床使用亞葉酸的主適應證相吻合，即將亞葉酸作為5-氟尿嘧啶的生化調節劑，與5-氟尿嘧啶聯合使用可提高其化療有效率，用于消化道腫瘤的聯合化療方案[5-7]。前期大量研究顯示，與5-氟尿嘧啶單藥相比，亞葉酸鈣聯合5-氟尿嘧啶可使其化療有效率提高20%～40%[8]。其具體機制為：生理情況下脫氧尿嘧啶核苷（dUMP）與胸腺嘧啶合成酶（TS）及體內提供的還原型葉酸（CH2FH4）形成三聯復合物，然后產生脫氧胸腺嘧啶核苷（dTMP）；當5-氟尿嘧啶輸注后，FdUMP 取代dUMP，與CH2FH4、TS 形成三聯復合物，抑制TS，阻止dTMP 生成。而生理情況提供的CH2FH4量少，抑制TS 弱，當外源性輸入亞葉酸鈣，可使三聯復合物中CH2FH4量增大，因此抑制TS 作用增強，從而使5-氟尿嘧啶增效[9-10]。

3.2 表2 結果發現，使用亞葉酸鈣與亞葉酸鈉的患者臨床診斷均為結、直腸癌，胃癌等消化道腫瘤。這與兩藥說明書“與5-氟尿嘧啶合用，用于治療晚期結直腸癌”相符。此外，在使用亞葉酸鈣的病例中還發現了少數診斷為淋巴瘤、類風濕關節炎、異位妊娠的患者。這部分患者則應用了亞葉酸鈣“用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶） 的解毒劑或預防甲氨蝶呤過量或大劑量治療所引起的嚴重毒性作用”的適應證。由此可見，本次調查病例的診斷均符合亞葉酸說明書推薦的適應證，不存在超說明書用藥現象。

3.3 結合表1、2 結果不難發現，亞葉酸鈣與亞葉酸鈉所涉及的病區、臨床診斷基本無差異，但以上病區中使用亞葉酸鈉的患者遠高于使用亞葉酸鈣的患者（分別為88例和41 例）。作者結合兩藥說明書進行比較，試圖發現亞葉酸鈉的優勢，但該2 種藥物的藥代動力學、藥理作用及毒理學、用法用量、禁忌證、藥物相互作用均一致，且亞葉酸鈉較亞葉酸鈣少了“用于葉酸缺乏所引起的巨幼細胞性貧血治療”的適應證，多了“大劑量應用偶見胃腸功能紊亂，失眠、煩躁、抑郁”不良反應。因此，從說明書可以看出，二者除了鈉鹽與鈣鹽的區別外幾乎等同。

亞葉酸鈣作為一種鈣鹽水合物，已知不能與5-氟尿嘧啶混合輸注，因可能會產生沉淀，且靜脈滴注速度每分鐘不宜超過160 mg。而亞葉酸鈉不含鈣離子，水溶性較大，理論上能與5-氟尿嘧啶混合滴注。直觀來看似乎亞葉酸鈉有一定的優勢，但從二者的藥代動力學發現，不論是亞葉酸鈣還是亞葉酸鈉均為給藥后0.6～0.8 h 達峰，半衰期也僅為3.5～6.2 h，且5-氟尿嘧啶的生物半衰期僅為10～20 min，所以臨床上常見的給藥方法皆為亞葉酸鈣靜脈滴注2 h，然后再靜脈推注或滴注5-氟尿嘧啶[11]。這種給藥方法限制了滴速也避免了與5-氟尿嘧啶的直接混合，且達到了亞葉酸鈣最大化的生物增效作用。因此，根據藥代動力學理論而言，亞葉酸鈣與亞葉酸鈉均應該在5-氟尿嘧啶之前給藥才能最大效應地發揮增效，這樣看來，即使是亞葉酸鈉也不宜與5-氟尿嘧啶直接混合滴注。所以，當利用此適應證時，亞葉酸鈉較亞葉酸鈣并無任何優勢。

此外，程春燕等[3]研究發現，亞葉酸鈉與亞葉酸鈣在健康人體內是生物等效的。另一項臨床觀察比較了同時持續靜脈滴注氟尿嘧啶及亞葉酸鈉聯合奧沙利鉑方案和改良FOLFOX6 方案治療轉移性結直腸癌的療效與不良反應，結果表明，亞葉酸鈣組和亞葉酸鈉組的化療方案對轉移性結直腸癌的療效及引起的主要毒性作用均無差異[12]。以上研究表明，亞葉酸鈉與亞葉酸鈣臨床上是生物等效的。并且本研究從藥品價格等方面進行分析發現，亞葉酸鈉的單藥人均花費達4168.47 元，而亞葉酸鈣的單藥人均花費僅為120.71 元（表3），遠低于亞葉酸鈉的費用。

綜上所述，亞葉酸作為葉酸在體內的活化形式，臨床上具有廣泛的應用價值。本院使用亞葉酸主要利用了其作為“5-氟尿嘧啶的生化調節劑，與5-氟尿嘧啶合用提高化療有效率”的適應證。調查發現，本院亞葉酸鈉的使用量遠遠大于亞葉酸鈣，而根據藥代動力學分析提示，亞葉酸鈉與亞葉酸鈣一樣，均應在5-氟尿嘧啶之前給藥才能發揮最大效應，所以亞葉酸鈉較亞葉酸鈣并無任何效益優勢且價格過高， 給患者增加了一定的經濟負擔。所以，這就要求臨床醫護人員在甄選藥品過程中，應仔細閱讀相關藥品說明書，選取價格合理、有效的藥品，切實做到安全、有效、經濟用藥。

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