載脂蛋白E （ApoE）基因多態性與血管性癡呆易感性的Meta分析

摘要：目的 探討載脂蛋白 E （ApoE） 基因多態性與血管性癡呆（VaD）發病風險的關系。方法 計算機檢索Pubmed、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、CNKI、維普、萬方數據，收集關于ApoE基因多態性與VaD易感性的相關研究，按納入與排除標準篩選文獻、提取資料并評價納入研究后，采用Stata 12.0軟件進行meta分析。結果 共納入相關性文獻8篇，其中血管性癡呆組416例，正常對照組688例。Meta分析結果表明，VaD組較對照組ApoE基因ε4和ε3/4合并OR值及其95% CI分別為2.00[1.50～2.65]、2.12[1.52～2.97]，其合并OR值均具有統計學差異（P<0.01）；VaD較對照組ApoE基因ε3和ε3/3合并OR值及其95% CI分別為0.65[0.52～0.82]、0.59[0.45～0.77]，其合并OR值均具有統計學差異（P<0.01）；兩組間ε2和ε2/2、ε2/3、ε2/4及ε4/4的合并OR值均無統計學差異。結論 等位基因ε4可能是血管性癡呆的危險因子，等位基因ε3可能是血管性癡呆的保護因子。

關鍵詞：載脂蛋白E；血管性癡呆；基因多態性；Meta分析

血管性癡呆（VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認知和行為等腦區低灌注的腦血管疾病所致的嚴重認知功能障礙綜合征。預后與引起血管損害的基礎疾病和顱內血管病灶的部位有關。通過改善腦循環、預防腦血管病復發可減輕癥狀、防止病情進一步惡化。本研究擬通過Meta分析，對已發表的中國人群ApoE基因多態性與VaD的相關性研究進行系統評價，以得出較為客觀的結論。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略 以\"Apolipoprotein E gene\"、\"Apolipoprotein E gene polymorphism\"，\"ApoE gene\"，\"ApoE gene polymorphism\"、\"vascular dementia\"、\"dementia\"、VaD和VD為檢索詞計算機檢索Pubmed、Web of Science數據庫，以\"載脂蛋白E\"、\"載脂蛋白E基因多態性\"、\"ApoE\"、\"ApoE基因多態性\"、\"血管性癡呆\"和\"癡呆\"為檢索詞來計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、CNKI、維普、萬方等數據庫，收集以中國人群為研究對象的關于ApoE基因多態性與VaD易感性的文獻。

1.2文獻篩選的納入和排除 文獻納入標準：①關于ApoE基因多態性與VaD易感性關系的病例-對照研究。②研究數據齊全，有各基因型在病例組和對照組分布頻數。③各研究方法相似，統計方法應用恰當，數據質量可靠，觀察對象均為中國人群。④對照組基因型分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。文獻排除標準：①實驗設計不嚴謹的文獻，動物實驗等；②數據不完整或數據描述不清無法利用的文獻；③重復發表的文獻；Meta分析或綜述類文獻。④其他不符合Cohrance系統評價標準的文獻。

1.3質量評價 參考英國牛津循證醫學中心文獻嚴格評價項目（Oxford CASP，2004）評價納入病例對照研究的質量，共分為11個問題來對病例分析進行評價，最重要的為：①樣本量是否充分；②診斷標準交待是否清楚；③分組配匹情況；④對照組是否與病例組具有可比性；⑤基因檢測方法是否合理；⑥數據是否充分等多方面進行嚴格的質量評價。

1.4統計學方法 采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。各研究問的異質性采用Q檢驗和I2檢驗來評價。用于衡量相關性的指標是各項研究的合并OR值及其95%可信區間。總體效應顯著性檢驗采用Z檢驗，以a=0.05為檢驗水準，若P>a，說明總體效應無統計學意義；反之若P

2結果

經過檢索和篩選后，共納入相關文獻8篇[1-7]，其中VaD組416，對照組688例。Meta分析結果提示，各等位基因的合并OR值及95%可信區間分別為：ε2：OR=0.96[0.68-1.35]； ε3：OR=0.65[0.52-0.82]；ε4：OR=2.00[1.50-2.65]；各基因型的合并OR值及95%可信區間分別為：ε2/2：OR=1.05[0.29-3.88]；ε3/3： OR=0.59[0.45-0.77]；ε4/4：OR=2.62[0.99-6.98]；ε2/3：OR=0.97[0.64-1.46]；ε2/4：OR=0.96[0.43-2.16]；ε3/4：OR=2.12[1.52-2.973]。ApoE基因ε4、ε3、ε3/3和ε3/4分布在各研究的VaD組與正常對照組間比較，其合并OR值均具有統計學差異（P<0.05）。VaD組較之正常對照組ApoE基因ε4和ε3/4的合并0R>1，而ε3和e3/3的合并OR<1。基因型ε4/4、等位基因ε2和含有ε2的各基因型分布在各人群間的合并OR值無統計學差異。根據不同的納入標準剔除多個研究資料的敏感性分析結果以及兩種模型合并結果可以看出，本次Meta分析結果穩定、可靠。

3討論

1973年由Shore等在正常人的極低密度脂蛋白中首先發現載脂蛋白E，它主要在肝臟和大腦中合成，在中樞神經系統主要是星形膠質細胞產生，在周圍神經系統通過巨噬細胞合成。Utermann 等于 1975 年首先觀察到 ApoE 的多態性，并且利用等電聚焦電泳和 SDS-PAGE 可以確認ApoE 的多態性，其后又被直接檢測的 cDNA 序列所證實。ApoE 有三種構體（isoform）ε2、ε3和ε4。有的人只含有一種主要異構體，即為純合子；另一些人可含兩種主要異構體，即為雜合子。關于ApoE基因多態性與血管性癡呆（VD）的關系，至今未得出一致結論。

本研究通過納入8篇文獻進行分析，結果表明，ApoE基因多態性與我國人群VaD密切相關，VaD組ε4基因和ε3/4基因型的合并OR>1（P<0.01），表明ApoE等位基因ε4在VaD人群中占優勢，可能是VaD的危險因子，VaD人群中以ε3/4基因型多見；ε3基因和ε3/3基因型的合并OR<1（P<0.01），表明ApoE等位基因ε3在正常人群中占優勢，可能是VaD的保護因子，正常人群中以ε3/3基因型多見。

VaD是在遺傳背景下的一種多因素疾病，本研究僅進行了ApoE基因多態性單因素分析，并未進行多因素分析；因限于納入原始數據，也未進-步進行亞組分析，存在局限性同時，本Meta分析尚存在許多不足：①雖然我們盡可能全面地檢索文獻，并在文中進行了發表偏倚的計算分析，但只限于公開發表的文獻，影響了資料的全面性；②納入研究血管性癡呆的診斷標準不一，影響了分析的質量；③納入文獻質量偏低；④本研究入選文獻較少，總體樣本較小，可能會影響結果的可靠性。

本研究通過對已有文獻報道關于我國人群ApoE基因多態性與VaD易感性相關的病例-對照研究進行Meta分析，揭示我國人群ApoE基因多態性與VaD發病風險密切相關，等位基因可能是VaD的危險因子，而等位基因可能是VaD的保護因子。然而VaD是一個多病因的疾病，ApoE多態性與VaD的相關性也可能被其他基因或其他傳統危險因素所影響，以上結論尚待開展更多前瞻性研究進一步加以證實。

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