GBA基因多態性與帕金森病的相關性研究進展

摘要：帕金森病（PD）及戈謝?。℅D）是于19世紀首次被研究學者具體描述及定義的，歷經100余年的研究發現了GBA基因與帕金森病及戈謝病之間存在著聯系。本文對于如何將GBA基因的基本結構、生物學功能、與PD有關的可能發病機制以及相關突變位點等多個方面進行綜述。

關鍵詞：GBA；基因突變；基因多態性；帕金森病

帕金森?。≒D）在臨床上以動作遲緩、靜止性震顫、肌強直和姿勢反射障礙為主要臨床表現；除外運動癥狀方面，帕金森病同時有多種非運動癥狀（NMS），其主要包括精神障礙如癡呆、抑郁癥等和植物神經功能紊亂等[1]。出現運動癥狀的病理學基礎是在黑質紋狀體中逐漸出現多巴胺能神經元變性（SNc），并伴有嗜酸性粒細胞胞漿內蛋白質的聚集，這些聚集的蛋白質主要成分是α-突觸核蛋白，形成目前公認的路易小體和路易神經突，這些是帕金森病的主要病理特征。

1 GBA基因基本結構及生物學功能

β葡萄糖腦苷脂酶（GBA）基因定位于人染色體1q21，全基因長7.6kb，含有11個外顯子。該基因編碼葡萄糖腦苷脂酶，是一種溶酶體酶，該酶有536個氨基酸組成，能將葡萄糖腦苷脂水解為神經酰胺被機體所利用。

有關葡萄糖腦苷脂酶的生物學功能，有學者在分子生物學水平研究發現，α-突觸核蛋白（α-synuclein，SNCA）的聚集是通過細胞與細胞之間的一個循環運輸進行，這個循環包括吸收外部聚合體，與內生SNCA共聚集以及該共聚體的胞外分泌三個步驟；進一步研究發現GBA的耗損促進了α-突觸核蛋白共聚體的傳遞，這更增加了認知功能方面的損害。這些研究都明確了α-突觸核蛋白共聚體在神經細胞內的運輸方式，這一研究結果可能為GBA基因多態性增加了PD及其他蛋白病發病風險也作出了解釋[2]。

2 GBA基因多態性與帕金森病

在戈謝病親屬中患帕金森病的發生率逐漸增加致使研究學者對于散發性PD群體進行GBA基因突變篩查[3]。在具有德系猶太人血統的以色列人口中，PD患者與健康對照組相比顯示出更為高比例的雜合GBA突變頻率[4]。

2009年，選取來自四大洲16個參與中心的5691例PD患者進行多中心分析，結果發現其中至少有兩種最常見的GBA基因突變（包括L444P、N370S）；研究證實，雜合GBA基因突變是目前PD的遺傳危險因素之一[5]。

最近，另一項研究選取了4例攜帶有三種不同雜合GBA基因突變（L444P、N370S、N462K）的PD患者，將其與沒有攜帶GBA基因突變的PD 患者進行對照，結果發現有無GBA基因突變是在疾病發展過程中一個重要預測標志，尤其是在認知功能及運動癥狀方面[6]。

2.1 GBA基因多態性在帕金森病中存在的可能致病機制 GBA基因相關的PD患者存在的潛在發病機制目前仍是需要進一步研究探索的。在GD動物和細胞模型中，可觀察到通過提高卵磷脂?；D移酶（CCT）的活性可增加卵磷脂（PtdCho）的合成，其中卵磷脂是細胞膜的一個重要磷脂組成部分[7]。改變細胞膜的雙分子脂質層結構可導致α-突觸核蛋白膜的破壞，并增加胞質中具有毒害神經作用的纖維形成[8]。

此外，研究結果也表明膜結合的α-突觸核蛋白（SNCA）與GCase 酶存在兩者之間相互作用，并可抑制酶的活性。目前有關于這種抑制狀態出現的原因存在有兩種不同的假設：①由于膜結合α-突觸核蛋白與GCase 酶相互之間的直接作用結果所致；②由于膜結合α-突觸核蛋白的內部作用導致細胞膜脂質雙分子層結構受到干擾，這種抑制狀態是這一過程所引起的附帶效應。這兩種假設其中哪一種更為正確尚不清楚[9]。對GBA基因相關的PD患者進行31P磁共振頻譜成像 （31 P-MRSI），我們發現攜帶有GBA基因多態性的PD患者存在有大量的神經元缺失，在這神經元缺失的大腦區域中可見細胞核內磷脂代謝的紊亂[10]。

2.2與帕金森病相關的GBA基因突變位點

2.2.1 N370S 突變位點 N370S突變位點是最常見的GBA基因突變位點。既往的研究都顯示N370S的位點突變在中國戈謝病患者中卻極為罕見[11]。但國內有一項研究顯示，GBA基因N370S位點的突變可能與晚發型PD的發病具有一定關聯性[12]。對此可能的解釋是：①二次世界大戰期間大量的猶太人涌入中國；②13世紀絲綢之路使得更多猶太人在中國定居和貿易往來[13]。

2.2.2 L444P 突變位點 L444P位點的突變頻率僅次于N370S位點，研究顯示在早發性PD及晚發性PD患者與對照組人群相比，出現的GBA基因L444P位點多態性均明顯增高，但是否攜帶有L444P突變在疾病臨床特征（如性別、發病年齡、首發癥狀、Hoehn-Yahr分期以及UPDRS分數）方面并無明顯差異；因此，GBA基因L444P突變位點在中國大陸漢族PD患者的疾病進展過程中有著重要作用[14]。

國內也有學者對184例PD患者及130例正常人群進行病例對照分析，研究結果中進一步證明所熟知的GBA基因突變與中國人群的PD患病風險是具有相關性的[15]。

2.2.3 R359X突變位點 R359X突變位點是在患有Ⅱ型戈謝病的非猶太PD患者中發現的，且該位點突變在患戈謝病的西班牙裔患者中呈現一種低流行的趨勢。然而，有關R359X基因突變的報道并不伴隨表現型帕金森病。雖然很難決定患者中哪個突變可能影響了表現型帕金森病的發展，但因在這些患者中都發現了R359X突變，則 R359X基因多態性可能成為帕金森病表現型的病原所在。

3 展望

迄今為止，雜合GBA基因的突變是已確認的帕金森病的遺傳危險因素，但并不能完全解釋PD的發病原因，且絕大部分的散發性PD患者是由于環境因素誘發或者由環境因素及遺傳因素共同作用的結果。從遺傳學角度進行PD的病因學研究，將基因多態性與臨床表現結合起來，對于尋找PD的發病機制，并針對其發病機制進行早期診斷和鑒別診斷、制定靶向治療方案，以及對疾病后期評價療效、判斷預后具有十分重要的意義。

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編輯/哈濤