降鈣素原下降率對膿毒血癥治療及預后評估的意義

高　勇，王曉靜，李　寧

(河北省胸科醫院ICU，河北 石家莊 050041)

降鈣素原下降率對膿毒血癥治療及預后評估的意義

高勇，王曉靜，李寧

(河北省胸科醫院ICU，河北 石家莊 050041)

[摘要]目的探討降鈣素原(proealeitonin,PCT)下降率在膿毒血癥治療及預后評估的意義。方法納入膿毒血癥患者102例，均符合膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒癥休克的國際診斷標準。根據28 d病死率分為存活組(n=82)和死亡組(n=30)。于入院后第1、3、5、7天晨起靜脈采血，動態觀察2組PCT，并于入院時送體液細菌學培養。所有患者在進入ICU后開始進行第1、3、5、7天及治療結束時PCT濃度監測，計算第3、5、7天PCT下降率。結果存活組PCT下降率明顯高于死亡組，2組第3天PCT下降率為48.15(3.29～79.49)%vs16.18(-36.57～61.76)%(P<0.05)，第5天PCT下降率為69.69(-8.66～87.24)%vs3.84(-470.96～58.70)%(P<0.01),第7天PCT下降率為79.21(-23.29～88.66)%vs-5.19(-422.85～70.42)%(P<0.01)。結論膿毒血癥患者病死率與持續高PCT水平有關，治療過程中PCT呈持續下降，生存率明顯提高，第3、5、7天PCT下降率對評估預后均有一定應用價值，第7天PCT下降率差異尤為明顯。

[關鍵詞]膿毒癥；降鈣素原；死亡率；預后

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.007

近年來，血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)已被公認為是細菌感染時的特殊生物標記物，并與感染的嚴重程度相關。目前研究認為，PCT診斷膿毒癥的界值水平為>0.5 μg/L，PCT<0.05 μg/L的患者患高風險細菌性感染的可能性非常小。PCT濃度從0.5 μg/L上升超過2 μg/L時，嚴重細菌感染或膿毒癥的發生率增高。PCT<0.01 μg/L絕對排除細菌性感染,PCT水平≥0.25 μg/L為診斷閾，暗示可能細菌性感染，PCT>0.5 μg/L是更嚴重的感染，是致命后果風險增加的標志[1]。發生膿毒癥后，血中PCT水平明顯升高，其對膿毒癥的診斷有較好的敏感度、特異度和準確度，因此PCT已被推薦用于膿毒癥的早期診斷及停用抗生素治療的參考生物標志物[2]。其絕對值受遷延感染、感染時相、之前抗生素治療等影響，因此在重癥監護病房(intensive care unit，ICU)患者中的應用價值仍存在爭議。目前膿毒血癥常用的感染相關指標主要為白細胞計數、C反應蛋白、胸部影像學、細菌學等，白細胞計數、C反應蛋白受患者年齡、免疫狀態、創傷、手術、慢性疾病的影響較大，無明顯特異性。影像學存在明顯滯后性，而細菌培養結果陽性率較低，并可能存在污染等情況，影響治療方案的制定。本研究對102例膿毒癥患者進行持續的血清PCT濃度監測，旨在觀察其濃度在抗生素治療過程中的變化規律、下降百分比與預后的關系，并引入PCT下降率的概念，分析其對預后評估的價值，評估其對抗生素治療的指導作用。

1資料與方法

1.1一般資料收集2012年8月—2013年12月河北省胸科醫院ICU診斷為膿毒血癥的患者。膿毒血癥的定義為細菌感染引起全身炎癥反應綜合征，其診斷標準參照2012年美國胸內科醫生學會/美國危重病醫學會標準[3]。急性生理功能和慢性健康狀況評分系統Ⅱ與序貫器官衰竭評分均采用目前國際既定標準。納入由各種原因(肺部感染為主)導致的膿毒癥并進入ICU治療的患者。排除入住ICU時存在不可逆轉條件(即2 d內死亡)的患者、年齡≤12歲、并發血液系統疾病或免疫系統疾病者以及放棄治療者。所有病例隨訪至少28 d，根據入組后第28天患者的生存情況分為經ICU治療病情好轉出院或轉入其他科室繼續治療者為存活組；經治療無效，在觀察期間死亡者為死亡組。本研究共觀察110例患者，失訪8例，最終納入研究共102例。其中存活組82 例，男性50例，女性32例，年齡36～68歲，平均(52.5±4.5)歲；死亡組30例，男性 20例，女性18例，年齡35～75歲，平均(50.8±6.5)歲。2組性別、年齡差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2方法所有患者入組后24 h內抽取血液標本應用羅氏公司cobas e601全自動電化學發光免疫分析系統測定血清PCT濃度，敏感度為0.005 μg/L。對入組后的存活者(死亡組均存活7 d以上)，分別在第3、5、7天清晨8:00～9:00抽取血樣測定血清PCT水平。根據上述獲得的數據，計算相應的PCT下降率。計算方法為(第1天PCT水平-所在天的PCT水平)/第1天PCT水平×100%正值表示變化趨勢為下降，零或負值表示不變或上升。

1.4統計學方法應用SPSS 17.0軟件處理數據。PCT數據稱非正態分布，以中位數(四分位數間距)[M(QR)]和中位數(25%～75%)[M(25%～75%)]表示，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。PCT下降率對患者預后的評估價值，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線判定，計算曲線下面積(area under the curve，AUC)、敏感度、特異度等指標，并計算最佳截斷值。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1病原學檢查結果共分離出46株病原菌(其中混合細菌感染6例)，分別為銅綠假單胞菌21株、金黃色葡萄球菌9株、肺炎克雷伯菌9株、陰溝腸桿菌及黏質沙雷菌各3株、奇異變形桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌及大腸埃希菌各1株、鮑曼不動桿菌4株。

2.2存活組與死亡組PCT比較2組第1天和第3天PCT濃度差異無統計學意義(P>0.05)，死亡組PCT 第5天和第7天均較存活組升高(P<0.01)，見表1。

表1　2組不同時間PCT濃度比較

2.32組PCT下降率比較存活組PCT下降率在第3、5、7天均高于死亡組，差異有統計學意義(P<0.05或<0.01)；隨時間延長，存活組PCT下降率升高。見表2。

表2　2組PCT下降率比較

2.4PCT下降率的ROC曲線分析在第3天、第5天、第7天AUC的準確度分別為0.58(95%CI=0.46～0.69，P>0.05)、0.69(95%CI=0.59～0.80，P<0.01)、0.79(95%CI=0.70～0.89，P<0.01)。第7天PCT下降率對死亡的預測價值最高(圖1)。其截斷值為39.86%時敏感度為79.7%，特異度為67.6%。

圖1PCT下降率的ROC曲線分析

Figure 1PCT reduction rate of ROC curve analysis

3討論

膿毒癥是由一系列反復的刺激導致機體產生大量的炎性介質而引發的急危重癥。其特征為嚴重感染反應的基礎上出現急性循環衰竭，使重要臟器代謝障礙，從而發生多器官功能衰竭，加之缺乏早期診斷的特異性指標，膿毒癥的病死率高達30%～70%，故而成為ICU主要死亡原因。盡管近年來對膿毒癥的病理生理研究有了很大進展，但膿毒癥病死率仍居高不下。早期診斷、抗感染藥物治療療程及預后評估對于膿毒癥患者至關重要。

PCT一種無激素活性的糖蛋白，含有116個氨基酸[4]，相對分子質量約為3 000。PCT在正常生理狀態下由甲狀腺C細胞產生、分泌，但不釋放入血液，在健康人血中幾乎檢測不到，在細菌感染等病理狀態下被大量釋放，目前已被廣泛用于作為鑒別細菌與其他病原微生物感染的重要標志物，尤其可早期診斷膿毒血癥，彌補細菌培養和影像學檢查的滯后性[5]。在膿毒癥患者中，PCT濃度可超過3 μg/L，并且在膿毒癥休克患者中表達水平更高。血漿中PCT非常穩定，當感染控制后逐漸下降至正常，有利于對治療效果進行評估。根據PCT絕對值降至正常范圍作為停用抗生素的參考指標，可減少抗感染藥物的使用時間[6]，可鑒別部分G-/G+細菌[7]，并可減少ICU的住院時間。目前在膿毒血癥患者中動態觀察PCT的研究較少。本研究采用PCT動態觀察評價膿毒血癥的治療效果，并評價其與預后的關系。機體在遭受細菌感染、創傷、心肌梗死、大手術、自身免疫性疾病、器官移植、胰腺炎、病毒感染、真菌感染等情況下，均可表現為全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。已經有相關的基礎和臨床研究表明，在膿毒血癥中PCT明顯升高，有助于鑒別膿毒癥和SIRS。前瞻性研究發現，PCT僅在細菌感染時升高，并隨著抗生素的使用及感染的控制，其水平逐漸下降。大量臨床研究證實在G-菌感染中PCT升高尤為明顯，在病毒感染和其他炎癥性疾病中維持較低水平。在膿毒血癥的早期診斷與治療效果的評估中PCT較C反應蛋白、白細胞計數更具有優勢，尤其對于呼吸道感染。表明血清PCT可以增加診斷的確定性和改善對患者的管理。

有研究證實，動態觀察PCT較PCT絕對值更有助于判斷病情及治療效果，初始值不同，無法分析其絕對值具體范圍，只能將其降至正常水平作為治療成功的標志[8]。有研究發現高水平PCT值與高病死率有關[9]，也有的研究證實初始值并無意義。有效的抗炎治療可引起PCT濃度值的明顯下降。PCT水平的動態變化可能比僅僅關注PCT的絕對值更有用處。重癥肺炎，包括呼吸機相關性肺炎、社區獲得性肺炎患者，PCT下降至初始濃度的30.8%以下，可作為預測生存的影響因素，并可作為停用抗生素的指標之一。有報道，嚴重膿毒癥患者PCT值在72 h內降至初始值的50%以下的病死率更低。本研究中存活組PCT值呈下降趨勢，PCT下降率逐漸增高；死亡組PCT值可出現小幅下降后再次升高，或無下降，PCT下降率總體呈下降趨勢，晚期出現PCT絕對值大于初始PCT濃度而使PCT下降率呈負數的現象。提示炎癥反應持續或增強，PCT持續釋放。隨病程的延長與治療進展，PCT小幅度下降、保持原有水平或增高則與高病死率有關，可能與染控制不理想、治療后出現病情反復、繼發院內獲得性感染、出現抗生素耐藥等因素有關。

在最近20年內，膿毒癥的病原學呈現出變化。在19世紀80年代中期G-菌是膿毒癥最常見的致病菌，而最近G+菌數量逐漸增加。真菌引起的膿毒癥也呈上升趨勢，且均有較高的病死率，已引起臨床醫生的重視。在鑒別膿毒癥和非細菌性SIRS方面，PCT均有更高的敏感度和特異度，但是否可以進一步區分G+菌和G-菌結果不一。有研究證實，G-菌的PCT水平要顯著高于G+菌，2組之間的序貫器官衰竭評分差異無統計學意義，進而證實PCT水平與G-菌相關，當PCT水平截斷值為16 μg/L時，其預測G-菌感染的陽性預測值為83%，陰性預測值為74%。這給我們很大提示，在PCT水平達到2 μg/L時，應考慮很大程度上發生了膿毒血癥，抗生素治療刻不容緩。當其達到16 μg/L時，考慮很大程度上是G-菌感染，此時要給予覆蓋G-菌的抗生素，以減少抗生素廣泛覆蓋造成的醫療資源浪費和二重感染的發生率。PCT是由腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β誘導產生的，后兩者是細胞因子瀑布中的上游因子[10]。既往眾多研究發現G-菌可引發細胞因子瀑布，但近年來的研究發現以金黃色葡萄球菌為代表的G+菌也可產生細胞因子瀑布，從這個角度分析G-菌和G+菌感染時，其PCT水平可能差異無統計學意義。本研究細菌培養陽性的G+菌以金黃色葡萄球菌為主，故有待于進一步的研究。本研究細菌培養陽性的患者中在留取標本前已使用抗生素，這有悖于膿毒癥治療指南，指南依從性差。另一方面要提高病原微生物的檢測水平，避免污染。

本研究結果顯示，PCT下降率在第3、5、7天差異有統計學意義(P<0.01)，表現為存活組高于死亡組。但進一步分析PCT下降率對預后的指示作用發現，第3天評估預后的準確度極低，AUC為0.58(95%CI=0.46～0.69，P>0.05)；第5天的AUC為0.69(95%CI=0.59～0.80，P<0.01)，預測準確度仍然較低；但第7天預測準確度最高，AUC為0.79(95%CI=0.70～0.89，P<0.01)，其截斷值為39.86%時，敏感度為79.7%，特異性為67.6%，故可作為評估抗生素治療效果及預后的參考數值。

本研究仍有部分不足之處。首先，在納入的患者中，肺部感染導致的膿毒癥占總數的80%以上，而其他感染類型較少；其次，本研究納入的患者未能包括在普通病房治療的、病情相對較輕的膿毒癥。此外，本研究的結論不能用于評估膿毒癥患者7 d以內的早期不良預后，故而在臨床應用中有一定的局限性。本研究尚為單中心研究，但可作為更復雜的多因素多中心研究的參考。

在這項前瞻性研究中，膿毒癥患者持續高水平PCT與低生存率相關。對于膿毒癥患者來說，PCT下降率可能是一項有用的評估指標，存活組與死亡組比較PCT呈逐漸下降趨勢，且下降速度較快，第3、5、7天下降率均可預測預后，可作為治療第3、5、7天效果評估的參考指標，以便及時調整治療方案。但相比而言，第7天PCT下降率可在一定程度上較為準確地評估不良預后，第7天下降率達80%以上生存率升高。

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(本文編輯：許卓文)

·論著·

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醫院主治醫師，醫學碩士，從事急診科疾病診治研究。

[中圖分類號]R631.2

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)07-0768-05

[收稿日期]2015-04-15；[修回日期]2015-05-11 2015-04-01；[修回日期]2015-04-14

[基金項目]河北省醫學科學研究重點課題計劃(20120246)

[作者簡介]高建國(1978-)，男，河北井陘人，河北省胸科醫院主治醫師，醫學碩士，從事骨科疾病診治研究。 王鑫(1970-)，男，河北邯鄲人，河北省邯鄲市中心

*通訊作者。E-mail：doclsh@163.com

Significance of procalcitonin decline in sepsis treatment and prognosis

GAO Yong,WANG Xiao-jing,LI Ning

(Department of ICU,Chest Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang 050041,China)

[Abstract]ObjectiveTo study the significance of procalcitonin(PCT) decline in treatment and prognosis of sepsis.MethodsThis study was a single-center observational study which included 102 patients.According to 28-day mortality,the patients were divided into two groups:survival group and death group，82 patients in survive group and 30 patients in death group.Dynamic change of PCT was observed on the day 1st,3rd,5th,7th day after admission.PCT concentration was monitored in survival of patients who enrolled ICU after the day 1st,3rd,5th,7th day,and PCT decline was calculated on 3rd,5th,7th day.Results PCT of survival group decreased significantly more than that of death group.On the 3rd day,PCT decline in survival group and death group was respectively 48.15(3.29 to 79.49)%vs16.18(-36.57 to 61.76)%(P<0.05),on the 5th day,PCT decline 69.69(-8.66 to 87.24)%vs3.84(-470.96 to 58.70)%(P<0.01),on the 7th day,PCT decline 79.21(-23.29 to 88.66)%vs-5.19(-422.85 to 70.42)%(P<0.01).ConclusionThe mortality in sepsis patients associated with sustained high level of PCT,but PCT dropped in the first seven days of treatment,survival improved significantly.PCT decline on the 3rd,5th,7th day of treatment has value in the assessment of prognosis,obviously on the 7th day.

[Key words]sepsis；procalcitonin；mortality；prognosis