阿托伐他汀對2型糖尿病腎病患者血管功能及糖脂代謝狀態的影響

阿托伐他汀對2型糖尿病腎病患者血管功能及糖脂代謝狀態的影響

邱寧，李錦華，黃雯靜

作者單位： 545005廣西醫科大學第四附屬醫院/柳州市工人醫院醫療保健科

【摘要】目的觀察阿托伐他汀對2型糖尿病腎病患者血管功能及糖脂代謝狀態的影響。方法將180例糖尿病腎病患者隨機分為2組，對照組和觀察組各90例，對照組采用基礎治療，觀察組則在基礎治療的方法上給予阿托伐他汀治療。比較治療前后2組患者間血管功能相關指標肱動脈反應性充血增長百分比(FMD)和血清一氧化氮(NO)、3-硝基酪氨酸(3-NT)、血管性假性血友病因子(vWF)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平，脂代謝[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低蛋白脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高蛋白脂蛋白膽固醇(HDL-C)]和糖代謝相關指標[糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2 hPG)、胰島β細胞分泌指數(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)]差異。結果治療6、12周后觀察組患者HbA1c、FPG、2 hPG水平及HOMA-IR值顯著低于對照組(P<0.05)，而HOMA-β則顯著高于對照組(P<0.05)。觀察組患者TC、TG、LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)，而HDL-C水平則顯著高于對照組(P<0.05)。觀察組患者FMD及血清NO水平顯著高于對照組(P<0.05)，而3-NT、vWF和PAI-1水平則顯著低于對照組( P<0.05)。結論阿托伐他汀能有效調節2型糖尿病腎病患者的血脂代謝紊亂，并能改善其血糖代謝，保護血管功能。

【關鍵詞】糖尿病腎病；血管功能；代謝；阿托伐他汀

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.013

收稿日期：(2015-01-12)

Effect of atorvastatin on vascular function and metabolic status for patients with type 2 diabetic nephropathyQIUNing,LIJinhua,HUANGWenjing.DepartmentofHealthCare,TheFourthAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity/Worker’sHospitalofLiuzhouCity,Liuzhou545005,China

Abstract【】ObjectiveTo observe the effect of atorvastatin on vascular function ,blood glucose and lipid metabolism state in patients with type 2 diabetic nephropathy.MethodsOne hundred and eighty cases of diabetic nephropathy were randomly divided into 2 groups, the control group and the observation group with 90 cases in each group, the control group uses the routine treatment, and the observation group was treated with routine therapy and atorvastatin. Before and after treatment, related indices of vascular function in reactive hyperemia increased percentage (FMD) and serum nitric oxide (NO), 3-nitro tyrosine (3-NT), von Willebrand factor (vWF), plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) level and lipid metabolism of total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), the related indicators and sugar metabolism, glycosylated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose (FPG), 2 hour postprandial blood glucose (2 hPG) and pancreatic β cell secretion index (HOMA-β) and insulin resistance index (HOMA-IR) were compared between the 2 groups.ResultsAfter 6 and 12 weeks treatment, HbA1c, FPG, 2 hPG level and HOMA-IR values in observation group were significantly lower than those of control group(P<0.05),and HOMA-β was significantly higher than that of control group (P<0.05). TC, TG, LDL-C levels in the observation group were significantly lower than that of control group (P<0.05), and HDL-C level was significantly higher than that of control group (P<0.05). FMD and the serum level of NO in the observation group was significantly higher than that of control group (P<0.05), and the 3-NT, vWF and PAI-1 levels were significantly lower than that of control group (P<0.05).ConclusionAtorvastatin can effectively regulate the metabolism of blood lipid in patients with type 2 diabetic nephropathy, and can improve the glucose metabolism, protecting vascular function.

Keywords【】Diabetic nephropathy; Vascular function; Metabolism; Atorvastatin

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，常伴有不同程度的血脂紊亂，誘發血管內皮細胞損傷，從而引發一系列糖尿病血管并發癥如糖尿病腎病。因此早期對糖尿病患者血脂代謝進行干預以減少血管內皮細胞損傷，有利于減少血管并發癥，從而改善患者的預后[1，2]。他汀類藥物是臨床常用的調脂藥物，通過調節脂質代謝，減緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，改善內皮功能。阿托伐他汀通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性，降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，其在高脂血癥中的療效已經獲得公認[3，4]。現觀測阿托伐他汀對糖尿病患者血脂代謝、糖代謝的影響，探討其對2型糖尿病患者血管內皮細胞功能的保護作用。

1資料與方法

1.1臨床資料2013年1月—2014年7月我院診治初診2型糖尿病患者180例，均符合WHO 1999年制定的糖尿病診斷和分型標準，出現腎功能損害，根據國際通用的Mogensen 診斷和分期標準診斷為糖尿病腎病，糖化血紅蛋白(HbA1c)5%～10.0%，且從未接受治療。排除標準：(1)中重度肝腎功能不全者；(2)急慢性胰腺炎病史者；(3)2型糖尿病以外的其他類型糖尿病及藥物引起的血糖異常者；(4)近3個月有急慢性感染史者；(5)急性心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病史者；(6)妊娠期糖尿病患者。180例按照入組時間采用隨機數字表法隨機分為2組，每組90例。對照組：男43例，女47例；年齡26～71(46.3±12.7)歲；體質量指數(BMI)22.6～28.2(26.3±3.5)kg/m2；平均動脈壓(MAP)91～115(102.3±12.1)mm Hg;糖尿病病程3～14(8.2±3.5)年;合并高血壓39例,高血脂24例,有糖尿病家族遺傳史31例。觀察組：男45例，女45例；年齡26～71(46.1±12.3)歲；BMI 22.4～28.3(26.5±3.4)kg/m2；MAP 93～117(101.2±12.5)mm Hg;糖尿病病程3～16(8.4±3.4)年;合并高血壓41例,高血脂23例,有糖尿病家族遺傳史32例。2組患者性別、年齡、BMI、MAP、糖尿病病程、基礎疾病及糖尿病家族遺傳史等基線資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情協儀書。

1.2治療方法治療前對所有患者進行體格檢查，登記一般資料并給予糖尿病相關知識健康教育，接受口服降糖藥物治療，以空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L為血糖控制目標。觀察組患者在此基礎上加服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥股份有限公司生產)起始劑量為10 mg，每晚1次，逐漸增加到10～40 mg/d，連續治療12周。治療期間對空腹血糖進行監控，觀察有無低血糖或其他不能耐受的不良反應，根據療效和不良反應發生情況及時調整降糖藥物和阿托伐他汀鈣片的用量。

1.3觀察指標于治療前及治療后第6、12周進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)記錄餐后2小時血糖，(2 hPG)、胰島素釋放試驗，檢測空腹血脂和HbA1c水平；同時收集靜脈血，分離血清，-70℃保存，待收集完所有標本后，采用ELISA試劑盒檢測血清中一氧化氮(NO)、3-硝基酪氨酸(3-NT)、血管性假性血友病因子(vWF)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平。根據檢測結果計算胰島β細胞分泌指數(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。測定血管舒張功能：于中午12∶00～14∶00空腹狀態下，取仰臥位，將血壓計袖帶綁于肘下，然后采用高分辨率超聲儀(美國百勝，MYLAB30.CV)將探頭橫向探測肱動脈，測定搏動的肱動脈橫斷面后按肱動脈走行方向進行縱向探測，記錄肱動脈內徑。于心室舒張期末端血管內徑(D0)為觀察指標，連續測量3次，取平均值。袖套式充氣血壓計縛于右上肢前臂并充氣使血壓計讀數達300 mm Hg，持續4 min后迅速放棄，在放氣后60～90 s再次測定肱動脈內徑(D1)，計算肱動脈反應性充血增長百分比(FMD)=(D1-D0)/D0×100%。

2結果

2.1糖代謝相關指標比較治療前2組患者間各項糖代謝相關指標均無顯著差異(P>0.05)。治療6、12周后觀察組患者HbA1c、FPG、2 hPG水平及HOMA-IR值顯著低于對照組(6周：t=2.206、2.049、1.917、3.845，均P<0.05；12周：t=2.563、2.497、2.161、3.353，均P<0.05)，而HOMA-β則顯著高于對照組(t=3.784、7.103，均P<0.05)。見表1。

2.2脂代謝相關指標比較治療前2組患者間各項血脂水平均無顯著差異(P>0.05)。治療6、12周后觀察組患者TC、TG、LDL-C水平顯著低于對照組(6周：t=5.242、30.930、6.047，P<0.05；12周：t=6.881、4.906、6.404，P<0.05)，而HDL-C水平則顯著高于對照組(t=6.047、8.872，P<0.05)。見表2。

2.3血管功能相關指標比較治療前2組患者間血管舒張功能及血清中血管功能相關指標水平均無顯著性差異(P>0.05)。治療6、12周后觀察組患者FMD及血清NO水平顯著高于對照組(6周：t=1.895、1.211，P<0.05；12周：t=1.240、1.727，P<0.05)，而3-NT、vWF和PAI-1水平則顯著低于對照組(6周：t=2.281、2.529、2.213，P<0.05；12周：t=1.658、1.919、4.557，P<0.05)。見表3。

表1　2組治療前后糖代謝相關指標比較　 ±s)

注：與對照組治療后同時點比較， aP<0.05

注：與對照組治療后同時點比較， aP<0.05

注：與對照組治療后同時點比較，aP<0.05

3討論

近年來隨著我國社會水平的不斷發展，導致人口結構老齡化的出現，外加人們飲食習慣的改變，糖尿病、高血壓、高血脂等代謝性疾病發病率也呈現了快速增長的趨勢。而血管內皮功能受損與高血脂、高血壓、糖尿病等基礎疾病密切相關，是冠心病、腦卒中等多種心腦血管疾病的早期病理病變[3~5]。有研究顯示2型糖尿病患者在初診時就存在明顯的內皮功能障礙[6]，如疾病不能得到有效控制，持續的餐后高血糖、高血脂等將進一步加重血管內皮細胞的損傷，導致糖尿病腎病等微小血管并發癥的發生。近年來研究認為，糖尿病是一種先天性免疫和低度慢性炎性反應疾病，而脂質代謝紊亂是糖尿病最重要的并發癥，脂質代謝紊亂與慢性炎性反應共同作用導致了糖尿病腎病等慢性血管并發癥發生[7~9]。他汀類藥物通過調節血脂，一方面減緩動脈粥樣硬化斑塊的形成、抑制血管平滑肌增殖，改善內皮功能，另一方面還能通過增加肝LDL 受體活性來發揮保護血管內皮細胞的功能[10，11]。因此目前國內外的指導原則均推薦糖尿病患者使用他汀類的降脂藥物作為心血管并發癥的一級預防[12]。

阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細胞表面LDL受體數目而增加LDL的攝取和分解代謝。有研究證實阿托伐他汀通過調節脂質代謝，能有效保護胰島細胞功能和減輕胰島素抵抗[13]。本文結果顯示給予阿托伐他汀治療6、12周后患者的血管舒張功能顯著優于對照組，血清NO水平顯著高于對照組，而3-NT、vWF和PAI-1水平則均顯著低于對照組(P<0.05)。NO是血管內皮細胞生成的一類舒血管物質，具有血管保護作用[14]。3-NT是反映機體氧化應激指標，有研究證實其與糖尿病血管病變密切相關，是糖尿病血管并發癥的重要危險因素[15]。vWF是內皮細胞合成和分泌的一種黏附蛋白，具有促進血小板與內皮黏膜連接的作用[16]。PAI-1是纖溶系統的重要調節因子，其作用增強會導致局部纖溶活性受抑制，從而易于血栓形成，導致血管內皮功能受損[17，18]。本結果證實加服阿托伐他汀治療有利于改善2型糖尿病患者的血管功能。

綜上所述，阿托伐他汀能有效調節2型糖尿病腎病患者的血脂代謝紊亂，改善其血糖代謝，保護血管功能，從而有利于預防糖尿病血管并發癥的發生。

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