益生菌聯合早期腸內營養治療重癥急性胰腺炎臨床療效的Meta分析

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益生菌聯合早期腸內營養治療重癥急性胰腺炎臨床療效的Meta分析

王春亞，王國恩，郭蕾，周秀，吳媛

(西安交通大學醫學院第二附屬醫院重癥醫學科，陜西西安710004)

【摘要】目的:系統評價益生菌聯合早期腸內營養在重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)中的應用效果。方法:計算機檢索MEDLINE(1966年至2014年2月)、中國期刊全文數據庫(CNKI，1992年至2014年2月)和萬方數據庫(1992年至2014年2月)發表的關于益生菌聯合早期腸內營養治療重癥急性胰腺炎的臨床隨機對照試驗，應用ReviewMan5.1軟件對納入研究進行分析。結果: 6篇文獻納入研究并進行Meta分析，結果顯示，治療組干預能降低重癥急性胰腺炎患者的感染率［OR =0.21，95％CI(0.12，0.38)］、死亡率［OR =0.37，95％ CI(0.14，0.94)］、住院時間［WMD =-10.93，95％ CI(-13.92，-7.93)］和住院花費［WMD =-1.39，95％CI(-1.70，-1.09)］。結論:益生菌聯合早期腸內營養干預可降低重癥急性胰腺炎患者的感染和死亡風險，并能降低住院花費，縮短住院時間。

【關鍵詞】重癥急性胰腺炎;益生菌;腸內營養; Meta分析

急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床常見急危重癥之一，早期即并發休克、全身炎癥反應綜合征及多臟器功能不全，發病急，病死率高，嚴重威脅患者生命［1-2］。該病發展過程中，代謝紊亂、禁飲食、廣泛的全身炎癥反應、營養底物攝入不足，易導致患者出現嚴重營養不良和免疫力下降，從而增加感染風險。有研究報道，腸道菌群易位誘發的感染是導致SAP的主要因素，早期腸內營養可促進小腸黏膜的生長，利于胃腸道功能恢復，防止菌群易位［3-4］，對改善患者的營養狀況，減少感染發生，縮短住院時間尤為重要。微生態制劑可調整腸道菌群，保護黏膜屏障，減少細菌移位及炎癥因子的產生，并增強機體免疫功能［5］。近年來，臨床上陸續開展關于益生菌聯合早期腸內營養治療SAP的研究，然而，其應用的有效性和安全性仍存在爭議。本文旨在對益生菌聯合早期腸內營養治療SAP的臨床效果進行系統評價，以期為其臨床應用提供循證醫學證據。

1　資料和方法

1.1文獻檢索

計算機檢索MEDLINE (1966年至2014年2 月)、CNKI全文數據庫(1992年至2014年2月)和萬方數據庫(1992年至2014年2月)收錄的文獻，并人工檢索納入文獻中相關的參考文獻。英文數據庫檢索詞包括“probiotics”、“enteral nutrition”、“severe acute pancreatitis”;中文檢索詞包括“益生菌”、“腸內營養”、“重癥急性胰腺炎”。

1.2納入與排除標準

納入標準: (1)受試者均確診為急性重癥胰腺炎; (2)研究類型為隨機對照試驗; (3)治療組在對照組治療基礎上加用益生菌聯合早期腸內營養(早期定義為48～72 h起)，其他干預措施均相同。排除標準:非中英文、綜述、非臨床隨機對照研究、短篇報道以及報道不全的研究。

1.3文獻質量評價

由兩名研究人員按照統一標準獨立檢索文獻，參照Jadad量表從隨機化分配方式、盲法、和隨訪三個方面對納入研究的質量進行評估。如遇分歧通過討論解決或由第三位研究者協助解決。

1.4數據提取

由2名研究人員提取研究相關資料，包括實驗設計、人群、干預措施和結局指標，其中結局指標又包括死亡率、感染率、住院時間和住院花費，并交叉核對，意見不一致時進行討論或征求第三方研究者意見解決。

1.5統計學分析

方法采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.1軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數差(Weighted Mean Difference，WMD)作為評價指標并計算其95％可信區間;計數資料用比值比(OR)為評價指標并計算95％可信區間。對納入研究進行異質性檢驗，當Q檢驗P＞0.1且I2＜50％，則認為各研究結果間具有較好的同質性，采用固定效應模型進行分析;反之則采用隨機效應模型進行分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1納入文獻一般情況

共檢索到175篇文獻，經篩選和評價，最終入選6篇文獻［6-11］(5篇中文［6-10］，1篇英文［11］)，納入文獻一般資料見表1。入組病例均采用國際或國內公認的SAP診斷標準，干預前治療組和對照組的性別、年齡、危重癥評分等一般資料差異無統計學意義。對照組治療措施包括禁飲食、胃腸減壓、抑酸、抑酶和腸外營養等，治療組在對照組基礎上于入院48～72 h內經空腸給予鼻飼腸內營養乳劑，同時應用枯草桿菌二聯活菌或雙歧桿菌三聯活菌等益生菌輔助治療。

表1　納入文獻一般資料

2.2納入文獻質量評價

6項研究均為隨機對照研究，且均描述隨機方法，其中周家德［6］、崔立紅［7］、Wang［11］等描述了排除標準，但6項研究均未采用盲法，且未描述失訪情況。文獻質量評價見表2。

表2　納入文獻質量評價

2.3結局指標分析

2.3.1感染率6項研究［6-11］均就SAP的感染率做了對比分析，異質性檢驗結果I2=0％，P =0.61，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組和對照組間SAP患者感染率差異有統計學意義［OR =0.21，95％CI(0.12，0.38)］，見圖1。

圖1　益生菌聯合早期腸內營養治療SAP對感染率影響的Meta分析

2.3.2死亡率6項中有5項［6-7，9-11］涉及SAP相關死亡率，異質性檢驗結果I2=0％，P =0.52，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組和對照組間差異有統計學意義［OR = 0.37，95％ CI(0.14，0.94)］，見圖2。

圖2　益生菌聯合早期腸內營養治療對SAP死亡率影響的Meta分析

2.3.3住院花費6項中有3項［8-10］涉及住院花費，異質性檢驗結果I2= 39％，P = 0.20，采用固定效應模型進行Meta分析顯示，治療組和對照組間差異有統計學意義［WMD =-10.93，95％ CI (-13.92，-7.93)］，見圖3。

圖3　益生菌聯合早期腸內營養治療SAP對住院花費影響的Meta分析

2.3.4住院時間6項中有5項［6-10］涉及SAP住院時間，異質性檢驗結果I2= 60％，P = 0.04，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示治療組和對照組間差異有統計學意義［WMD =-1.39，95％ CI(-1.70，-1.09)］，見圖4。

圖4　益生菌聯合早期腸內營養治療SAP對住院時間影響的Meta分析

3　討論

SAP早期即出現全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，導致機體能量及蛋白質消耗增加，加之需要禁食，患者常常表現為嚴重營養不良，進而免疫低下，感染風險增加。由于腸道屏障功能受損、腸道細菌易位導致的感染下，大量炎癥介質被激活釋放，除損傷胰腺外，還能引起多器官功能障礙綜合征［12-13］。因此營養支持治療極其重要。相關研究表明表明，疾病發生后48～72 h起對SAP患者施行空腸營養安全性高，且具有以下方面優勢: (1)有利于維持腸道黏膜的完整性，刺激腸道蠕動和釋放免疫介質，增加腸壁血供; (2)減少炎癥介質釋放，降低氧化應激和全身炎癥反應綜合征; (3)保持腸道黏膜的完整性有助于減少細菌過度生長和細菌移位，從而降低感染發生率［14-16］。

近年來益生菌成為臨床治療SAP的研究熱點。楊建軍等［17］通過建立SAP大鼠模型，發現益生菌聯合腸內營養能增加MAdCAM-1表達，提高胃腸免疫屏障，減少菌群易位。Zou等［18］使用益生菌加其它免疫營養要素治療動物SAP模型，發現該療法能夠顯著降低腸黏膜的通透性、血中內毒素濃度及細菌易位的發生率，同時能維持腸道黏膜結構的完整性。臨床研究表明［19］，應用益生菌可改善臨床癥狀，降低SAP并發癥的發生率。關于腸內營養聯合益生菌治療SAP的研究，亦有相關文獻發表，但缺乏大規模臨床試驗的證據支持，本文通過對相關文獻進行系統評價，旨在為益生菌聯合早期腸內營養治療SAP提供循證醫學證據。

本研究結果顯示，益生菌聯合腸內營養干預能夠降低SAP患者的死亡率［OR = 0.37，95％ CI (0.14，0.94)］及感染率［OR = 0.21，95％ CI(0.12，0.38)］，提示兩者聯合可能減輕了腸道菌群易位及腸黏膜屏障功能的損害，從而減少了腸源性感染的風險，繼而降低其死亡風險［20］。同時益生菌聯合腸內營養治療可縮短SAP患者的住院時間［WMD =-10.93，95％ CI(-13.92，-7.93)］，降低住院花費［WMD =-1.39，95％CI(-1.70，-1.09)］，從而減輕了SAP患者的經濟負擔，具有較高臨床意義。楊晶等［21］通過對益生菌在SAP患者中應用效果的Meta分析顯示，其能夠縮短患者住院時間，但SAP感染和死亡率差異無統計學意義，和本研究結果并不一致，這可能和不同的文獻篩選標準有關，楊晶等［21］報道中有2例納入研究實驗組的干預方案僅為益生菌，而本研究中納入研究的實驗組均為聯合干預方案。另一方面，本研究納入文獻數量以及樣本總量相對偏少，可能影響檢驗效能，且由于本研究所涉及研究以中文文獻為主，可能產生語種偏倚，建議后續開展大規模、多中心、雙盲隨機對照研究來評價益生菌聯合早期腸內營養治療SAP的效果。

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(學術編輯:高曉鳳)

Effects of probiotics combined with early enteral nutrition on patients with severe acute pancreatitis: a meta analysis

WANG Chun-ya，WANG Guo-en，GUO Lei，ZHOU Xiu，WU Yuan

(ICU，the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710004，Shaanxi，China)

【Abstract】Objective: To systematically review the effect of combined treatment of probiotics and early enteral nutrition for severe acute pancreatitis (SAP).Methods: Randomized controlled trials of probiotics combined with early enteral nutrition on patients with SAP were searched in Medline (from 1996 to Feb.2014)，CNKI (from 1992 to Feb.2014)and WANFANG DATA (from 1992 to Feb.2014).Data of included studies were extracted and analyzed by ReviewMan 5.1 software.Results: Six studies were included in this review.The results showed that there were significant differences between intervention and control group in the infection rate［OR = 0.21，95％CI(0.12，0.38)］，mortality rate［OR =0.37，95％CI(0.14，0.94)］，length of stay［WMD =-10.93，95％ CI(-13.92，-7.93)］and cost of hospitalization［WMD =-1.39，95％CI(-1.70，-1.09)］related to SAP.Conclusion: Findings from studies included indicate a potential benefit of combined treatment of probiotics early enteral nutrition，which and reduce the risk of infection and death，as well as length of stay and cost related to SAP.

【Key words】Severe acute pancreatitis; Probiotics; Enteral nutrition; Meta analysis

作者簡介:王春亞(1976-)，女，陜西西安人，碩士，主治醫師，主要從事ARDS發病機制與治療研究。E-mail: Uncanny2006@163.com

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11520492)

收稿日期:2015-04-10

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.03.11

【文章編號】1005-3697(2015)03-0318-05

【中圖分類號】R576

【文獻標志碼】A

網絡出版時間: 2015-6-19 17∶39網絡出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150619.1739.008.html