胼胝體網絡連接性與腦白質疏松認知功能損害的相關性

何育生，江虹，李云霞，騰飛，聶志余

腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）又稱腦白質病變（white matter lesion，WML），具有年齡相關性，在老年人群中具有較高的發生率，其突出的影像學特征是腦室周圍及半卵圓區腦白質基本對稱的斑片狀或斑點狀改變，通常不伴有胼胝體形態學改變。LA與認知障礙關系密切，可能是認知功能損害早期的預警信號[1-2]，但LA嚴重程度并非LA相關性認知功能損害的單一因素。研究提示胼胝體萎縮與LA患者認知功能減退有密切關系[3]。胼胝體是連接兩側大腦半球白質最大的連合纖維，是綜合和匯集雙側大腦半球認知功能的聯系通道，LA相關性認知功能損害可能與胼胝體網絡連接性異常有關。本研究通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）序列分析LA患者胼胝體的網絡連接性是否存在異常及其與認知功能損害是否存在關聯。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性單中心研究。納入30例來源于上海市同濟醫院神經科門診的中重度LA患者，其主要癥狀有頭暈、頭痛、記憶力減退、失眠及焦慮等。依據是否存在認知功能損害將LA組再分2個亞組，即認知正常組與輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）組。LA的入選標準：①年齡50～80歲；②MRI的FLAIR序列提示有LA，且Fazekas量表分級為2～3級。其中Fazekas 2級18例；Fazekas 3級12例。排除標準：①明確卒中史；②明確存在其他中樞神經系統疾病史如感染、脫髓鞘疾病、帕金森病等；③明確的精神疾病史如精神分裂癥、重癥抑郁等；④癡呆；⑤嚴重軀體疾??；⑥酒精或毒品依賴；⑦不配合或隨訪困難；⑧MRI檢查禁忌證。同時增設對照組，入選20例頭顱MRI正常的志愿者，要求無嚴重軀體疾病。所有被研究對象均進行腦血管危險因素登記、神經心理學評估及血液生化檢查，均完成頭部常規MRI（T1+T2+FLAIR）檢查及DTI檢查。認知功能評估篩查采用中文版蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表及簡易智力狀況檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）量表，由具有相應資質的臨床醫師完成。MCI的診斷要求符合下列標準[4]：認知功能改變；1項或多項認知功能下降證據；患者在日常生活中基本保持功能的獨立性；患者無明顯癡呆表現。LA程度評定根據Fazekas量表分為0～3級[5]，即0級：FLAIR序列上沒有或只有1個點狀白質高信號；1級：多個點狀白質高信號；2級：白質高信號開始相互融合（橋形成）；3級：白質高信號融合成成片。0～1級可以是生理性的，不納入LA組。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI檢查方法 所有MRI掃描均在同濟大學附屬同濟醫院醫學影像科MR室完成，采用Siemens magneto Trio 3.0T超導MR成像系統。使用泡沫頭墊固定頭部并最大限度地減少頭部及其他部位的運動。掃描過程中叮囑受試者靜息平臥于檢查床，檢查全程閉目，平靜呼吸，待受試者熟悉檢查室環境后開始掃描。首先進行常規MRI檢查，包括SE序列橫斷位T1WI、FLAIR，以排除腦白質病變以外的病變。掃描參數：T1WI（TR：1530 ms，TE：9 ms，FOV：220 mm×220 mm，slice thickness：5 mm，FLIP：150°，slices：22）。FLAIR（TR：8500 ms，TE：90 ms，TI：2438.9 ms，FOV：235 mm×235 mm，slice thickness：3 mm，FLIP：150°，slices：40）。DTI（TR：3100 ms，TE：92 ms，thickness/gap=2 mm/0 mm，Matrix：128×128，slices：70，Nex：2，Directions：30，b value=0，1000 s/mm2）。

1.2.2 DTI圖像后處理 使用PANDA（http：//www.nitrc.org/projects/panda）軟件處理DTI數據[6]，包括以下步驟：主要處理步驟如下：格式轉換（DICOM轉換為NifTI）、抽取b0值、腦提取去除非腦組織部分、圖像裁剪、渦流校正和頭動校正、DTI參數的計算、空間標準化、高斯平滑以及基于霍普金斯大學白質模板各腦區平均的部分各向異性（fractional anisotropy，FA）和平均擴散系數（mean diffusivity，MD）值的計算，本研究重點提取胼胝體膝部、體部及壓部的FA與MD數值。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18統計軟件包進行分析，計數資料采用χ2檢驗，正態分布計量資料以表示，對于符合正態分布，利用t檢驗對兩組間的胼胝體各彌散指標的差異性進行分析。對連續變量非正態分布數據，應用中位數（四分位間距）表示，并采用秩和檢驗的方法進行比較。采用Pearson相關分析研究DTI數據變化與認知功能損害的相關性。P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結果

LA組與對照組的性別、年齡、受教育情況及腦血管病的常規危險因素之間基本配對，差異無顯著性，P＞0.05（表1）。兩組之間的常規血液生化資料，如空腹血糖、糖化血紅蛋白、肝腎功能及同型半胱氨酸水平差異均無顯著性，P＞0.05。

認知功能評估結果見表1。LA組認知正常者17例，MCI者13例，對照組認知功能均正常。MMSE及MoCA數據為非正態分布，LA組的MMSE數值的中位數（四分位間距）為27.00（24.75～29.25），對照組為29.00（28.25～30.00），P=0.002。LA組的MoCA數值的中位數（四分位間距）為25.50（23.25～28.00），對照組為27.00（27.00～28.75），P=0.008。

兩組胼胝體膝部、體部、壓部的DTI參數（FA、MD）如表2所示。LA組胝體膝部、體部、壓部3個部位的FA值均低于對照組，P值分別為0.000、0.000與0.026，而MD值要高于對照組，P分別為0.013、0.006與0.007。圖1直觀反映出LA患者胼胝體纖維束數量明顯減少，部分纖維束中斷。

表1 LA組與對照組基線資料及認知功能的比較

LA組認知功能改變與DTI參數的相關性：采用Pearson相關分析，結果提示MMSE及MoCA分值降低與胼胝體膝部、體部、壓部的FA下降均成顯著正相關，而且相關系數從膝部（r=0.78）到壓部（r=0.41）呈現逐漸遞減趨勢。認知功能改變與MD值的升高成負線性相關，但關系并不密切，P＞0.05（表3）。

圖1 利用TrackVis軟件顯示受試者腦白質纖維束情況。右圖（LA患者）白質纖維束數量較左圖（正常對照受試者）減少，部分纖維束中斷

表2 LA組與對照組胼胝體DTI的FA及MD之間的比較

表3 LA組認知功能（n=30）與DTI參數之間的相關性

3 討論

LA通常呈現對稱性改變，而胼胝體又是橫穿雙側大腦半球深部白質的連合纖維，那么LA是否與胼胝體的網絡連接異常或變性有關呢？即胼胝體功能改變是否為LA的重要原因？本研究發現LA患者胼胝體網絡連接性遭到破壞，而且前部（膝部與體部）的FA值下降程度較后部（壓部）更為明顯。

LA是認知功能損害的重要危險因素。本研究提示LA相關性認知改變主要表現為注意力、記憶力及動作執行能力下降。由于與認知、情感活動有關的纖維聯系均通過腦室周圍并與相應皮層發生功能聯系，LA嚴重時可導致這些神經纖維變性，出現系列功能障礙。Meta分析發現WML與各種類型癡呆的發生有明顯相關性[2]。大型社區人群橫斷面及縱向隊列研究均發現LA體積與總體認知功能損害有關，LA進展與認知功能損害的惡化密切相關，特別是腦室旁白質病變者，其中執行功能、視空間結構、處理速度及記憶功能損害相對明顯[1，7]。LADIS研究[1]發現LA與認知下降明顯獨立相關，嚴重LA與全面性認知功能減退，特別是執行功能減退有關。盡管LA是認知功能損害的一個重要原因，但不是所有嚴重的LA出現癡呆，提示LA的嚴重程度并非認知功能損害單一因素。胼胝體是雙側大腦半球之間最大的連合纖維，是兩側大腦半球之間信息傳遞最重要的結構，那么認知功能損害是否與胼胝體改變有關呢？既往有研究發現胼胝體萎縮與WML患者認知功能減退有密切關系[3]。LADIS的3年隨訪研究發現年齡相關性腦白質改變（age-related white matter changes，ARWMC）可以導致胼胝體組織逐漸丟失而出現萎縮，當LA導致胼胝體網絡連接性出現破壞或結構出現萎縮時，半球間的信息傳遞與整合功能便發生障礙，因而可以導致系列臨床癥狀如認知與執行功能下降、運動障礙等[8-10]。因此胼胝體網絡連接性異?；蚪Y構萎縮可以預測將來發生認知功能損害的可能性。

LA最重要的特點是與年齡密切相關，而且起病隱匿，提示LA可能與腦白質變性有關。由于LA患者通常有腦血管疾病的危險因素，如高血壓、糖尿病及高血脂等，因此LA一直被視為一種腦小血管病。腦小血管病存在廣泛的腦神經網絡結構連接性破壞，不僅網絡連接的密度降低，而且權重下降，導致網絡信息傳遞的效率下降[11]。由于胼胝體的網絡連接性改變要明顯早于其形態學改變，因此研究胼胝體的網絡連接性改變對早期監測LA患者的認知功能改變具有重要的臨床價值。MRI可以提供WML的容積及DTI參數變化，是目前評腦小血管病及其進展最為有效的檢查手段[12]。LA早期，胼胝體結構無明顯變化，常規MRI檢查也不能發現胼胝體的異常信號改變。DTI可以克服常規MRI成像的不足，通過測量FA及MD值可以反映腦組織神經纖維的多少、排列方向的一致性及纖維束完整性。病理證據提示FA和MD與腦白質的軸索和髓鞘數量相關，腦白質微觀結構的退變伴隨著FA下降和MD升高[13]，因此，FA下降或MD升高反映了腦白質完整性遭到破壞。

本研究通過DTI技術對胼胝體的網絡連接性進行分析，發現LA患者胼胝體的膝部、體部及壓部的FA值明顯下降，MD值明顯升高，證實胼胝體白質纖維的完整性遭到破壞，而且這種完整性異常有前重（膝部與體部）后輕（壓部）的傾向。研究還發現胼胝體膝部、體部及壓部FA下降與LA患者認知功能損害呈現明顯正相關，與MD升高為負線性相關，說明胼胝體微觀結構變化伴隨著認知功能下降。導致這種改變的病因目前尚不明確，可能與半球深部白質低灌注有關，因為低灌注可以影響所有通過相應區域的纖維束，包括聯絡纖維、投射纖維及連合纖維，也可能與胼胝體本身退行性改變有關。微觀結構退變是胼胝體結構萎縮的前驅變化，Otsuka等[14]研究提示胼胝體彌散異向性（diffusion anisotropy，DA）值下降與胼胝體萎縮密切相關，而且胼胝體的DA下降和體積縮小與認知功能損害獨立相關。

胼胝體白質完整性破壞或網絡連接性異常是LA的重要特征，胼胝體FA下降與認知功能損害密切相關。胼胝體網絡連接性異常是否呈現順序性改變還需要大樣本研究進一步證實。

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