五沒食子酰基葡萄糖治療2型糖尿病及其并發癥藥效機制研究進展

·綜述·

五沒食子酰基葡萄糖治療2型糖尿病及其并發癥藥效機制研究進展

張建博1,謝雨2，楊浩然1，范源3

(1.云南中醫學院中藥學院,云南 昆明 650500;2.云南中醫學院基礎醫學院,云南 昆明 650500；

3.云南中醫學院藥學院,云南 昆明 650500)

摘要：五沒食子酰基葡萄糖廣泛存在于多種藥用植物中，是具有多重藥效活性的多酚化合物之一。近期研究表明：五沒食子酰基葡萄糖具有緩解胰島素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶及11β羥關固醇脫氫酶型、減少胰島淀粉樣多肽、糖基化終末產物的沉積，模擬胰島素、刺激葡萄糖轉運，減緩糖尿病腎病、糖尿病神經病變及血管病變等作用。五沒食子酰基葡萄糖在治療2型糖尿病及其并發癥方面具有較高的價值，成為治療糖尿病的先導化合物的候選化合物之一。

關鍵詞：五沒食子酰基葡萄糖；2型糖尿病；藥效機制

基金項目：國家自然科學

作者簡介：張建博，男，研究方向：中藥質量標準與控制，E-mail:314876045@qq.com

通訊作者：范源，男，副教授，碩士生導師，研究方向：天然產物活性及機制研究，Tel:13708874680,E-mail:1647909799@qq.com

中圖分類號：R285文獻標識碼：A

Research progress on pharmacodynamic mechanism of penta-O-galloyl-D-glucose for

treating type 2 diabetes and complications

ZHANGJian-bo1,XIEYu2,YANGHao-ran1,FANYuan3

(1.TraditionalChineseMedicineCollege,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China;

2.BasicMedicalCollege,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China;

3.CollegeofPharmacy,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China)

Abstract：Penta-O-galloyl-D-glucose is a polyphenolic compound in many kinds of medicinal plants.Resent studies have shown that penta-O-galloyl-D-glucose can improve glucose tolerance and insulin-resistance,inhibit the activity of α-glucosidase and 11-β-HSD-1,inhibit the aggregation of IAPP and advanced glycation end products,imitate insulin,stimulate glucose transporter,improve diabetic nephropathy,diabetic neuropathy and diabetic angiopathy.Penta-O-galloyl-D-glucose exhibits the high value of treating type 2 diabetes and complications,penta-O-galloyl-D-glucose has some conditions to be the lead compound for treating diabetes.

Key words:Penta-O-galloyl-D-glucose;Type 2 diabetes;Pharmacodynamic mechanism

糖尿病是當前威脅全世界人類健康最重要的慢性非傳染性疾病之一。截止2013年11月，全球患者人數已達3.82億[1]。糖尿病是一種多基因遺傳性疾病，胰島素分泌不足和胰島素抵抗是其主要的病理特征。糖尿病中2型糖尿病占90%以上，1型糖尿病主要由于自身抗體對β細胞進行攻擊造成β細胞凋亡，自身胰島素分泌不足，導致血糖濃度升高。2型糖尿病的高血糖狀態是以胰島素抵抗及胰島β細胞分泌功能障礙為主要環節，機制如下：①胰島素受體或受體后缺陷致使肌肉、脂肪等組織攝取葡萄糖減少，致使血糖增高；②胰島素相對不足或拮抗胰島素增多使肝糖原分解及糖原異生增多，致使肝糖輸出增多；③胰島β細胞缺陷導致胰島素分泌不足致高血糖；④長期的高血糖狀態刺激胰島β細胞分泌，導致β細胞功能衰竭[2]。目前治療2型糖尿病藥物以化學合成藥為主，尋找新型的療效確切、低毒或者無毒作用的糖尿病天然活性藥物具有較高的價值。

五沒食子酰基葡萄糖(全稱Penta-O-galloyl-D-glucose，簡稱PGG)，其廣泛存在于自然界的植物中，其中五倍子中PGG含量最高，其次為牡丹皮、白芍、赤芍、黃芩等[3]。PGG具有多重生物學及藥理學活性，如抗炎、抗氧化[4,5]、抗癌[6]、抗腫瘤[7]、抗血管再生[8,9]及延長壽命[10]等，近年來發現PGG在治療糖尿病方面具有較高的活性。

PGG立體結構是以一分子葡萄糖為中心，五分子五沒食子酰基通過脂鍵在葡萄糖1、2、3、4、6位，五個位點結合而成。在植物體內，PGG代謝合成是按照嚴格的規律合成的，它是由1-沒食子酰基吡喃葡萄糖為起始物質，在6位連接一分子沒食子酰基合成1,6-二沒食子酰基葡萄糖，2位連接一分子沒食子酰基合成1,2,6-三沒食子酰基葡萄糖，3位連接一分子沒食子酰基合成1,2,3,6-四沒食子酰基葡萄糖，4位連接一分子沒食子酰基最終合成1,2,3,4,6-五沒食子酰基葡萄糖[11](如圖1)。PGG在自然界有兩種同分異構體，α-PGG和β-PGG(如圖2、3)，這是由于在連接葡萄糖1位的沒食子酰基空間方式不同而形成的。近期研究指示：1、2、3、4位點的沒食子酰基對PGG刺激葡萄糖運輸的活性起著重要的作用，缺少1、2、3、4位點的沒食子酰基PGG將喪失刺激葡萄糖運輸的活性[12]。

圖1　藥用植物體內五沒食子酰基葡萄糖合成代謝

圖2　 α-PGG立體結構式

圖3　β-PGG立體結構式

1PGG通過緩解胰島素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶及11β羥類固醇脫氫酶1型(11-β-HSD-1)活性對降血糖的作用

1.1PGG緩解胰島素抵抗的作用機制在胰島β細胞處于氧化應激狀態時，活性氧(ROS)和脂質過氧化產物(LPO)直接對胰島素信號通路進行作用，抑制胰島素受體底物-1的磷酸化，且在此狀態下會激活核因子-κB(NF-κB)等炎癥信號通路，導致一系列炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等表達，這些炎癥因子可以促進氧化應激的產生，并且阻礙胰島素信號通路正常進行，最終產生胰島素抵抗作用[13]。Ahn等[14]在對秀麗隱桿線蟲的試驗中利用H2-DCF-DA分子探針技術在野生型蠕蟲體內培養，將蠕蟲打成勻漿，利用分光光度計檢測發現PGG具有增強超氧化物歧化酶(SOD)的活性，抑制細胞內活性氧(ROS)水平的作用。Oh等[15]在對人U937單核細胞體外實驗中，通過用十四烷酸乙酸大戟二萜醇酯(PMA)處理1 h后可增加NF-κB的轉運，利用吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)抑制NF-κB這一特性作為對照發現PGG具有降低PMA調節NF-κB核轉運的作用，表明PGG對NF-κB具有較強的抑制作用。在Feldman等[16]研究中對大鼠同時加入脂多糖(LPS)(0.25 mg/只)及β-PGG(0.17 mg/只)時的TNF-α的濃度明顯低于只加入LPS的濃度。Genfa等[17]應用赤芍提取物β-PGG對Balb/c小鼠體外試驗中提示，β-PGG抑制hPBMC細胞分泌釋放TNF-α及IL-6細胞因子，在80 μg·mL-1時具有最佳抑制效果。可見，PGG對緩解胰島素抵抗有較高的潛力。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是細胞核受體家族中的配體激活受體，主要有調節靶基因表達產生生物活性的作用，目前已經發現PPARs有3種亞型，PPARα、PPARβ和PPARγ，在體內可以改善胰島素抵抗、血脂異常、糖耐量等，在體內糖脂代謝和能量平衡起著至關重要的作用。Yang等[18]在對HepG2 細胞試驗中利用Western印記分析發現PGG能夠增強熒光素酶表達增加PPARα和PPARγ蛋白質水平，對刺激血糖攝取并抑制脂肪前細胞分化出脂肪細胞具有較高的作用。

PGG還具有抑制某些調節劑的作用；蛋白質酪氨酸磷酸酶(簡稱PTP1B)是瘦蛋白和胰島素的負調節劑，在胰島素和瘦蛋白的代謝中具有重要的作用。Baumgartner等[19]在對人肝癌細胞(HCC-1.2 cells)的試驗中發現PGG可以抑制PTP1B的活性，可以刺激胰島素受體，間接具有增強胰島素和瘦蛋白的活性，緩解胰島素抵抗作用。

1.2PGG抑制α-葡萄糖苷酶的活性β-PGG對α-葡萄糖苷酶具有抑制作用。餐后高血糖會導致胰島素分泌失調，抑制肝中葡萄糖的產生，并且影響胰島素敏感組織對葡萄糖的吸收。在糖尿病患者腸道刷狀緣中，α-葡萄糖苷酶會使食物中的碳水化合物轉化成葡萄糖從而被人體吸收，血液中葡萄糖水平升高，導致餐后高血糖的發生，Huang等[20]在Caco-2細胞內α-葡萄糖苷酶水解麥芽糖的試驗中，每孔加入0.05 mg的沒食子酸、柯里拉京、PGG、阿卡波糖等，對α葡萄糖苷酶抑制效果最高的是阿卡波糖其次是β-PGG,表明β-PGG具有一定的抑制α-葡萄糖苷酶水解麥芽糖活性的效果，對緩解餐后高血糖有一定的作用。

1.3PGG調節肝臟糖代謝的作用機制皮質醇具有增加血糖濃度，免疫，解毒等作用，在人體糖類，脂肪及蛋白質的代謝起著至關重要的作用[21]，11-β-HSD-1 是一種氧化還原酶，它能使皮質酮轉化為皮質醇。當壓力激活HPA軸時，皮質酮向皮質醇轉化，提高11-β-HSD-1 的表達，導致直接或間接的代謝疾病，Mohan等[22]對C57BL/6鼠研究中，將C57BL/6鼠分為13組，分別喂服0.5%羧甲基纖維素、10、25、50、100 mg·kg-1的生胃酮、10、25、50、100 mg·kg-1β-PGG，在切除的肝臟和脂肪細胞中，細胞可以充分吸收皮質醇轉化的皮質酮，結果表明：β-PGG在100 mg·kg-1時具有最高的抑制11-β-HSD-1活性的能力，提示PGG通過抑制11-β-HSD-1 活性，可以降低體內皮質醇的濃度，間接具有一定的降血糖作用。

2PGG抑制胰島β細胞凋亡的作用機制

2.1PGG抑制IAPP的沉積近期研究表明：在胰腺中胰島β細胞凋亡的原因未必是有毒性質的胰島淀粉樣多肽(IAPP)產生淀粉的纖維化，很可能是小的可溶的寡聚物導致淀粉纖維化的產生，Bruno等[23]在胰島淀粉樣多肽的試驗中在PC12細胞中利用IAPP進行細胞培養并加入β-PGG、單寧酸及沒食子酸，透過原子力顯微鏡發現β-PGG能夠減少硫黃素T與IAPP結合，抑制IAPP的沉積，并且β-PGG與單寧、沒食子酸相比具有更強的抑制作用，表明β-PGG具有較強的抑制IAPP沉積的能力。

2.2PGG抑制胰腺星狀細胞誘導β細胞凋亡的作用機制被激活的胰腺星狀細胞(PSCs)會分泌出IL-6、IL-1β、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等。這些因子會對胰島局部產生炎癥，導致ROS生成，最終誘導胰島β細胞凋亡。現代研究發現：PGG對IL-6[24]、IL-1β[25]、TNF-α[25]、MCP-1[26]等因子的活性具有較強的抑制作用，對減少胰島β細胞凋亡具有較高的潛力。

3PGG模擬胰島素，促進葡萄糖轉運、抑制磷酸烯醇式丙酮酸羥激酶(PEPCK)基因表達對降血糖的作用

3.1PGG模擬胰島素，促進葡萄糖轉運的作用機制PGG能模擬胰島素與胰島素受體 (insulin receptor，簡稱IR)結合，激活胰島素受體，通過刺激GLUT4(葡萄糖轉運蛋白4)，使葡萄糖可以跨膜轉運進入肌肉細胞等人體細胞進行能量的代謝。

胰島β細胞具有分泌胰島素的功能，人體患有糖尿病或血糖升高、代謝綜合征等時，胰島β細胞會增加分泌胰島素的量，有一定抑制糖尿病的作用，但過度分泌胰島素也使胰島β細胞加速衰亡[27]。Liu等[28]研究發現，在3T3-Li細胞培養用10%牛胎培養液含有1 mg·mL-1胰島素，發現單寧可以抑制脂肪生成的基因表達，并且在胰島素調節葡萄糖轉運的試驗中，可誘導胰島素受體、AKt、葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter 4 GLUT4)及蛋白質因子的磷酸化，脂肪前細胞分化成脂肪細胞在試驗組和對照組之間有明顯的變化。Li等[29]研究發現，在對3T3-Li脂肪細胞試驗中單寧中的α-PGG與β-PGG刺激葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)具有劑量依賴性，在15～30 μmol·L-1濃度范圍內，相同劑量α-PGG葡萄糖轉運的活性比β-PGG高10%～20%。且α-PGG抑制胰島素受體轉運葡萄糖、模擬胰島素受體、AKt的磷酸化，調節GLUT4信號通路、激活還能模擬胰島素與受體結合，使葡萄糖跨膜轉運被細胞攝取，降低血糖水平、改善糖耐量。

試驗表明PGG不但具有較強的降血糖作用，而且還具有抑制脂肪細胞生成的作用。

3.2PGG抑制PEPCK基因表達PEPCK在肝的糖異生和轉錄調節起著至關重要的作用。腎上腺內皮醇及胰高血糖素都可以增加PEPCK的活性提高PEPCK的mRNA水平。人體患有糖尿病時，胰島素抵抗及胰島素缺乏是主要表現形式，這會導致在肝臟中PEPCK轉錄mRNA增多、糖異生作用增強和葡萄糖增多，從而導致空腹高血糖。Juan等[30]在試驗中發現，β-PGG在H4IIE細胞里模擬胰島素激活Pi3K-PKB-GSK3信號級聯放大抑制PEPCK基因轉錄，對降低血糖的水平具有一定的作用。

4PGG治療糖尿病血管病變、神經病變及糖尿病腎病等并發癥作用機制

4.1PGG治療糖尿病血管病變、神經病變Kiss等[31]研究發現PGG還可以降低蛋白磷酸酶-1(PP1)和蛋白磷酸酶-2A(PP2A)活性。且PGG通過磷酸化可抑制PI-3K活性及AKt通路[32,33]，阻止血小板的增多，對治療老年2型糖尿病靜脈血栓[34]、血管病變[35]等具有一定的作用。

PGG對高血糖引發硬化性血管疾病等也具有很高的抑制作用。Pennel等[36]利用豬腎動脈進行非細胞動脈血管支架試驗中發現在肝素化治療交聯膠原蛋白中PGG能保持彈性蛋白的穩定性，并且在豐富的彈性蛋白管狀血管移植中，加入PGG能與彈性蛋白結合，可以有效地降低酶促反應的敏感性并且減少鈣化的可能。在Chow等[37]利用豬的主動脈根對斯普拉-道來氏大鼠(Sprague-Dawley rats)進行移植試驗中也再次證明β-PGG具有這些潛力，可為進一步升級心臟支架性能提供可能[38]。

糖尿病可引發腦血管病變及腦神經損害等，嚴重的會發生腦梗死。Viswanatha等[39]在誘導wistar大鼠腦組織缺血灌注試驗中發現，PGG對腦神經及腦血管具有較強保護作用，通過增強超氧化物歧化酶活性，維持丙二醛(MDA)谷胱甘肽(GSH)水平，減少局部腦缺血再灌注導致的腦損傷，如：腦水腫、腦神經損傷等具有一定的藥理作用。

血紅素加氧酶-1(HO-1)在人體中具有很重要的生理活性，當產生氧化應激時，血紅素加氧酶就會產生應激反應，致使亞鐵血紅素分解出膽綠素，隨后膽綠素會轉化成膽紅素抑制氧化應激。Choi等[40]對神經2A細胞試驗中通過對亞鐵血紅素的Western印記分析發現,β-PGG對增強血紅素加氧酶-1(HO-1)基因表達有一定的作用。在劑量上，β-PGG在40 μmol·L-1時對增強血紅素加氧酶-1基因表達效果最好；在時間上，12 h時對增強血紅素加氧酶-1基因表達效果最佳，提示β-PGG對保護神經細胞防止細胞造成損害具有很高的潛力。

4.2PGG防治糖尿病腎病糖尿病腎病是糖尿病主要慢性并發癥之一，是一種很常見的慢性疾病，近年來臨床及實驗研究表明糖尿病腎病發病機理與很多因素有關，如：遺傳因素、氧化應激、細胞因子、糖脂代謝紊亂等。近期相關研究顯示，Piao等[41]在試驗中，以LLC-PK1細胞為模型利用酶標儀檢測發現PGG具有清除二苯基苦基苯肼(DPPH)的活性；在Ryu等[42]對人腎上皮細胞試驗中發現PGG具有抑制鉑化合物誘導活性氧(reactive oxygen species ROS)生成導致細胞凋亡的作用，而在Lee等[43]試驗中以人腎上皮細胞利用2′,7′-二氯熒光素-3′,6′-二乙酸酯對加入PGG試驗進行檢測發現PGG具有抑制草酸誘導增加活性氧濃度的作用，能夠改善氧化應激現象；諸多研究結果顯示：β-PGG對于保護腎臟具有較強的作用，對防治糖尿病腎病具有較高的潛力。

5小結

綜上所述，PGG在治療糖尿病方面有較好的藥學活性，如：緩解胰島素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶活性、抑制胰島淀粉樣多肽的沉積、治療糖尿病血管病變、神經病變以及糖尿病腎病等，且PGG是一類無毒副作用鞣質類天然化合物，可能成為新一類治療糖尿病的先導化合物，對治療2型糖尿病具有積極的意義。

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