事件相關電位在自閉癥譜系障礙神經電生理研究中的進展

李海，黃東鋒

自閉癥譜系障礙是原因未明的一系列以社會溝通和交流障礙為特征的神經發育障礙，事件相關電位是研究其神經電生理基礎的重要實驗方法。本文通過對自閉癥譜系障礙聽覺ERP研究、視覺ERP研究及執行能力ERP研究等方面的發現，綜述了該譜系障礙核心癥狀的可能電生理學神經環路基礎，以期促進ERP研究方法在自閉癥譜系障礙兒童的早期篩查、早期識別和診斷中的應用并促進早期干預進程。

1 概述

自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorders，ASD)包括一系列以社會溝通和交流障礙為特征的神經發育障礙，伴有行為、興趣和活動的限制性重復模式[1]。根據美國疾病預防與控制中心估算，68名兒童中即有一名被確認為ASD。近十余年來，受益于研究工具的發展，發育認知神經科學廣泛應用事件相關電位、功能性磁共振成像、視線追蹤、 功能近紅外光譜等新技術于認知、情感發育神經基礎研究上。在這些研究技術中，事件相關電位(Event-Related Potentials, ERPs)因其高度的時間分辨率、相對容易掌握的實驗技術、相對低廉的研究花費、靈活多變的實驗范式等特點，得到了極大的發展。

2 聽覺ERPs

2.1 聽覺初級加工過程 聽覺ERPs范式可不要求受試者進行行為反應，從而可應用于認知受損或嬰幼兒受試者中。嬰幼兒對重復性聽覺刺激產生的ERP波形包含P1和N2波峰，而成人對該類聽覺刺激產生的ERP波形為P1-N1-P2復合波。這些ERP成分反映了對聲音的注意前察覺及對聲音刺激物理屬性的暫時編碼。自閉癥患者表現出這些ERP早期成分的潛伏期和振幅異常，但差異的性質隨不同實驗而不同。在一項“刺激缺失范式”中，自閉癥受試者的ERP波幅比對照組小[2]，而在一項標準oddball范式聽覺ERP研究中，雖然自閉癥受試者反應時間及準確性正常，N1潛伏期較年齡匹配的正常對照組短[3]。從這些ERP研究中可以發現自閉癥患者的自發性、注意前狀態的聽覺加工過程速度(以潛伏期為參數)和大小(以波幅為參數)均與正常對照組存在差異，但這些差異并不至于影響對聽覺刺激的反應速度和準確性。

2.2 失匹配負波(Mismatch Negativity，MMN)：聽覺的注意前加工 自閉癥兒童臨床上限制性興趣和重復性行為可能源于對新穎刺激或顯著刺激的覺察異常，如對改變的過度敏感或不能覺察改變。MMN是辨別新奇刺激的ERP成分，在注意力并不集中于靶刺激的時候仍然能夠被誘發，反映了對改變的注意前識別。自閉癥兒童對音高改變產生的MMN潛伏期和波幅與正常對照兒童存在差異：低功能自閉癥兒童可出現MMN潛伏期縮短[4]，波幅增大[3]，這些差異并不影響ASD兒童對聽覺記憶的速度。在一項對高功能自閉癥兒童的ERP研究中，并沒有發現ASD兒童與正常對照組之間MMN的差異，提示MMN可能與自閉癥患者的認知功能相關[5]。

2.3 聽覺高級加工過程(聽覺認知) P300(包含子成分P3a、P3b)是執行從高頻出現的標準刺激中識別低頻刺激任務時引發的特殊ERP成分，反映了概率性任務相關事件的皮層加工能力，是對刺激的更高級認知加工過程，在兒童發育過程中，P300出現在3～4歲。其波幅隨著低概率任務目標的概率降低而增大，潛伏期隨著任務難度而延長[6]。ASD患兒聽覺刺激P300研究發現，雖然患兒完成實驗任務的表現正常，但相對正常對照組P3b波幅減小；這說明ASD患兒對新奇刺激的加工過程與正常兒童不一致，可能存在特殊的神經生理學過程[7]。一項ERP研究采取聽覺刺激Oddball范式對比不同IQ分組的自閉癥患兒，發現低IQ組患兒相對高IQ組患兒P3a潛伏期更長，P3b波幅更小，說明認知能力的缺損與注意前察覺、注意相關的差異刺激加工存在關聯[8]。自閉癥患兒對差異性刺激的識別異常可能損害兒童的學習能力、對新鮮事物的接受能力及對環境的適應能力。

2.4 聽覺的社會認知功能：言語加工 聽覺的社會認知功能主要包含對言語、語言的加工。Dawson等[9]在一項對8～19歲自閉癥患兒的研究中發現，當暴露于語音刺激“da”和鋼琴弦聲音刺激時，相比年齡、性別配對的正常對照組，自閉癥兒童對鋼琴弦聲音刺激引起的反應并沒有差異，而對語音刺激誘發的P300波幅減小。Ceponiene等[5]應用單音、復音和元音語音進行的聽覺ERP實驗發現，相對年齡配對對照組，自閉癥患兒MMN正常，但元音語音不能誘發P3a成分。這說明自閉癥患兒聲音感覺加工過程可能無受損，對言語性聲音的定向注意缺失，最終可能引起言語加工和溝通能力的受損。Whitehouse等[10]對比了在不注意和主動注意條件下自閉癥患兒對言語和非言語任務的ERP表現，發現在不注意條件下自閉癥患兒言語性聲音誘發的ERP成分波幅均較非言語聲音誘發的ERP成分波幅小，而在主動注意條件下并沒有出現這一差異，提示自閉癥患兒大腦皮層可習得對言語性聲音的加工編碼能力。語義加工方面，進行選擇特定類別單詞任務時，正常兒童ERP晚期認知成分N4存在目標類別詞組和非目標類別詞組之間的區別，自閉癥患兒不能引發這種組間區別，提示自閉癥患兒對單詞語義加工過程的神經環路差異[11]。

3 視覺ERPs

3.1 視覺初級加工 利用視覺刺激進行的刺激缺失范式實驗中，受試被要求覺察缺失的視覺刺激并執行一個動作反應。自閉癥患兒的反應準確性正常，但缺失刺激引起的皮層反應小于對照組或者不能誘發該反應[12]。一些類似的視覺刺激ERP實驗也觀察到自閉癥患兒由目標視覺刺激誘發的皮層電位P3a和P3b較正常對照組兒童小[13]。在一項實驗任務更困難的研究中，自閉癥患兒不僅出現ERP成分早期P3a延遲，晚期P3b波幅較小，同時出現完成任務的精確性較正常兒童對照組低[14]。

3.2 視覺社會認知功能：面孔加工 面孔加工是大腦皮層視覺社會認知功能的一項重要內容。通過結合fMRI的研究發現，面孔加工主要由下顳葉皮層(如梭狀回)及顳上溝控制[15]。正常兒童觀察母親面孔時比觀察陌生面孔時ERP負向波幅更大；自閉癥兒童在研究中不能顯示出這一特征[16]。盡管ERP研究發現自閉癥患兒皮層電位的功能缺損，患兒仍然可以從物體中區分面孔，并且可以識別自己的母親，這說明患兒可能通過其他代償機制彌補面孔加工功能的缺損。 面孔反轉效應是指觀察反轉面孔時正常人表現出的ERP特定成分潛伏期延長的現象。自閉癥患兒在面孔反轉ERP研究中不能顯示面孔反轉效應，提示自閉癥患兒大腦皮層進行面孔加工的機制可能異于正常對照，或者在加工正向面孔時速度比正常對照慢，故而不能顯示面孔反轉效應[17]。 表情識別是面孔加工的另一個組成領域。Dawson等[18]研究團隊發現正常兒童觀察負面表情如恐懼、憤怒表情時比觀察中性表情ERP的N300成分波幅增大，而自閉癥患兒皮層電位并不顯示出這樣的差別。自閉癥患者還表現出對陌生面孔的記憶功能降低。在一項比較重復面孔識別和重復房屋圖片識別的研究中，正常兒童在重復出現的陌生面孔圖片誘導下出現頂葉P600波幅的升高，而自閉癥組受試ERP成分并不能誘發出這一表現[19]。綜上所述，自閉癥患者大腦皮層功能存在面孔加工異常，與面孔識別、表情識別、面孔整體加工過程相關的神經環路均可能存在功能受損，這些功能受損可以通過相應的ERP研究進行識別。

4 執行能力

執行能力代表著大腦皮層對其他認知程序的管理，有學者利用ERP技術進行了自閉癥患兒的執行能力研究。Strandburg等[20]對一組高功能的自閉癥成人患者進行了執行能力的研究，發現自閉癥患者任務完成情況與對照組相比沒有差異，但任務相關ERP成分N1和P3波幅均較對照組大，提示為了完成同樣任務，自閉癥組受試需要應用更多的能量。 Henderson等[21]錯誤相關負波(Error Related Negativity，ERN)研究中，兩組受試任務完成情況、ERN波幅無顯著差異，但自閉癥組患兒ERN潛伏期更長。對IQ和社會功能的分層分析中發現，ERNs波幅高的兒童IQ得分更高且社會功能障礙及焦慮程度更輕。提示對錯誤的監測反應可能與社會、情感發展適應技巧相關。另一項對高功能自閉癥兒童執行能力的ERP研究發現，自閉癥兒童相比對照組ERN波幅更小，并且不能表現出正常兒童錯誤后的反應延遲現象；說明自閉癥兒童可能對錯誤的辨別更不敏感，因而難以判斷環境中的錯誤情形，從而進行相應的行為調節[22]。這些ERP研究顯示，自閉癥患兒的與社會認知相關的執行能力神經環路可能受損。由于研究設計要求受試者具有一定水平的認知能力，這類研究的受試者限制在高功能個體中。

5 總結

自閉癥患者的ERPs表現中，聽覺和視覺處理的低級和高級水平均受損，社會性功能加工過程明顯受損。在多數研究中，自閉癥患兒對實驗相關任務的完成情況、準確性及反應時間可表現正常，而ERP相應成分相比對照組出現差異。這說明相比行為學測量指標，ERP檢測指標對大腦皮層感覺加工及高級認知功能的改變更加敏感，因而ERP技術在自閉癥患兒的篩查、早期識別、早期診斷領域具有廣泛的應用前景。ERP研究的結果為自閉癥患兒治療性干預的重要性和有效性提供了神經電生理學理論依據，反之，在自閉癥患兒的早期干預領域內，還需要進行更多的研究以明確最優干預手段及時機，確認干預效果。ERP技術的進一步細化、深入發展將有助于自閉癥譜系障礙的早期診斷以及在相應的早期干預手段研究方面取得更科學的認識和創新。

[1] Harrington JW, Allen K. The clinician's guide to autism[J]. Pediatrics in review/American Academy of Pediatrics, 2014,35(2):62-78.

[2] Novick B, Vaughan HG Jr, Kurtzberg D, et al. An electrophysiologic indication of auditory processing defects in autism[J]. Psychiatry research, 1980,3(1):107-114.

[3] Ferri R, Elia M, Agarwal N, et al. The mismatch negativity and the P3a components of the auditory event-related potentials in autistic low-functioning subjects[J]. Clinical neurophysiology: official journal of the International Federation of Clinical Neurophysiology, 2003,114(9):1671-1680.

[4] Gomot M, Bernard FA, Davis MH, et al. Change detection in children with autism: an auditory event-related fMRI study[J]. NeuroImage, 2006,29(2):475-484.

[5] Ceponiene R, Lepisto T, Shestakova A, et al. Speech-sound-selective auditory impairment in children with autism: they can perceive but do not attend[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2003,100(9):5567-5572.

[6] Carthy G, Donchin E. The effects of temporal and event uncertainty in determining the waveforms of the auditory event related potential (ERP)[J]. Psychophysiology, 1976,13(6):581-590.

[7] Lincoln AJ, Courchesne E, Harms L, et al. Contextual probability evaluation in autistic, receptive developmental language disorder, and control children: event-related brain potential evidence[J]. Journal of autism and developmental disorders, 1993,23(1):37-58.

[8] Salmond CH, Vargha-Khadem F, Gadian DG, et al. Heterogeneity in the patterns of neural abnormality in autistic spectrum disorders: evidence from ERP and MRI[J]. Cortex, 2007,43(6):686-699.

[9] Dawson G, Finley C, Phillips S, et al. Reduced P3 amplitude of the event-related brain potential: its relationship to language ability in autism[J]. Journal of autism and developmental disorders, 1988,18(4):493-504.

[10]Whitehouse AJ, Bishop DV. Do children with autism 'switch off' to speech sounds? An investigation using event-related potentials[J]. Developmental science, 2008,11(4):516-524.

[11]Dunn MA, Bates JC. Developmental change in neutral processing of words by children with autism[J]. Journal of autism and developmental disorders, 2005,35(3):361-376.

[12]Novick B, Kurtzberg D, Vaughn HG Jr. An electrophysiologic indication of defective information storage in childhood autism[J]. Psychiatry research, 1979,1(1):101-108.

[13]Kemner C, Verbaten MN, Cuperus JM, et al. Visual and somatosensory event-related brain potentials in autistic children and three different control groups[J]. Electroencephalography and clinical neurophysiology, 1994,92(3):225-237.

[14]Townsend J, Westerfield M, Leaver E, et al. Event-related brain response abnormalities in autism: evidence for impaired cerebello-frontal spatial attention networks[J]. Brain research Cognitive brain research, 2001,11(1):127-145.

[15]Itier RJ, Taylor MJ. Source analysis of the N170 to faces and objects[J]. Neuroreport, 2004,15(8):1261-1265.

[16]Dawson G, Carver L, Meltzoff AN, et al. Neural correlates of face and object recognition in young children with autism spectrum disorder, developmental delay, and typical development[J]. Child development, 2002,73(3):700-717.

[17]Partland J, Dawson G, Webb SJ, et al. Event-related brain potentials reveal anomalies in temporal processing of faces in autism spectrum disorder[J]. Journal of child psychology and psychiatry, and allied disciplines, 2004,45(7):1235-1245.

[18]Dawson G, Webb SJ, Carver L, et al. Young children with autism show atypical brain responses to fearful versus neutral facial expressions of emotion[J]. Developmental science, 2004,7(3):340-359.

[19]Key AP, Corbett BA. ERP responses to face repetition during passive viewing: a nonverbal measure of social motivation in children with autism and typical development[J]. Developmental neuropsychology, 2014,39(6):474-495.

[20]Strandburg RJ, Marsh JT, Brown WS, et al. Event-related potentials in high-functioning adult autistics: linguistic and nonlinguistic visual information processing tasks[J]. Neuropsychologia, 1993,31(5):413-434.

[21]Henderson H, Schwartz C, Mundy P, et al. Response monitoring, the error-related negativity, and differences in social behavior in autism[J]. Brain and cognition, 2006,61(1):96-109.

[22]Vlamings PH, Jonkman LM, Hoeksma MR, et al. Reduced error monitoring in children with autism spectrum disorder: an ERP study[J]. The European journal of neuroscience, 2008,28(2):399-406.