微量元素硒與甲狀腺疾病關系的研究進展

李江平，晉建華*

（山西醫科大學第一醫院核醫學科，山西 太原 030001）

微量元素硒與甲狀腺疾病關系的研究進展

李江平，晉建華*

（山西醫科大學第一醫院核醫學科，山西 太原 030001）

硒是維持人體健康必不可少的微量元素，其在人體中主要以硒蛋白的形式存在，具有抗氧化、抗炎及免疫調節等作用。硒能夠抑制Graves病進展，促進甲亢ATD治療中甲功的恢復及減少131碘治療中甲減的發生，并且能夠阻止活動性GO進展，同時與自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺腫、甲狀腺結節及甲狀腺癌等的發生發展有關。本文就近幾年來硒與甲狀腺疾病關系的研究進展進行綜述。

硒；甲狀腺疾病；硒蛋白

硒是人體必需的微量元素，參與機體組織細胞的多種生理生化與代謝過程，具有抗氧化、抗炎及免疫調節等作用。在人體單位組織中甲狀腺是硒含量最高的器官，硒參與甲狀腺激素的生物合成、分泌及代謝等過程，他與Graves’病、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺腫等甲狀腺疾病的發生與發展關系密切。

1 硒在人體中存在形式及其與甲狀腺功能的關系

硒在人體中主要以硒代半胱氨酸的形式存在，硒代半胱氨酸被認為是人體第21種必需氨基酸，他位于硒蛋白酶的催化活性中心，具有強大的氧化還原功能。目前發現人體至少有30種硒蛋白表達，由25種硒蛋白基因編碼，發揮作用的硒蛋白主要包括谷胱甘肽過氧化酶家族（GPx）、硫氧還蛋白還原酶（TrxR）、碘甲腺原氨酸脫碘酶（DI）、硒蛋白P和硒蛋白S等。

GPx、 TrxR是機體抗氧化防御系統的重要組成部分，可降解細胞生理及病理過程中產生的H2O2、活性氧（ROS）等自由基。GPx有6種同工酶，其中GPx3是一種腎臟合成的分泌糖蛋白，為血漿中第2大硒蛋白，他可保護甲狀腺細胞免受H2O2導致的損傷。TrxR在以硫氧還蛋白作為底物，NADPH作為輔因子時，形成一個強大的二硫化二硫酚氧化還原系統，調節細胞的氧化還原水平，保護細胞免受氧化應激，維持轉錄因子的氧化還原狀態，同時參與許多不同的細胞功能包括細胞信號傳導，細胞生長的調節以及抑制細胞凋亡等。DI有3種同工酶，均是跨膜整合蛋白，Ⅰ型DI主要分布于人體肝臟、甲狀腺、垂體等，可將甲狀腺素（T4）轉化為三碘甲腺原氨酸（T3）、T4轉化為逆-三碘甲腺原氨酸（rT3）、T3轉化為二碘甲腺原氨酸（T2）及rT3轉化為T2等。Ⅱ型DI主要分布于人體甲狀腺、棕色脂肪組織、垂體和肌肉，具有將T4轉化為T3及rT3轉化為T2的作用。Ⅲ型DI主要分布于中樞神經系統、皮膚、胎兒和新生兒大腦中，可將T4轉化為rT3及T3轉化為T2。硒蛋白P由肝臟產生，是硒轉運蛋白，占血漿中所有硒的50-60%，對硒的轉運、貯存有重要意義。硒蛋白S位于內質網，在應激誘導的細胞凋亡中起保護作用，與葡萄糖代謝及組織對胰島素的敏感性密切相關。

2 硒與甲狀腺疾病

硒是甲狀腺組織中除碘元素外第二大必需微量元素，其參與甲狀腺激素的生物合成、分泌及代謝過程，對甲狀腺組織具有免疫保護作用。多種甲狀腺疾病均有微量元素硒含量的改變，研究發現硒攝入量低的地區甲狀腺疾病患病風險增加，而富硒地區人群甲狀腺疾病患病風險較低[1]。

2.1 硒與Graves’病

Graves’病（GD）患者體內T淋巴細胞對促甲狀腺激素受體（TSHR）的耐受性降低，TSHR被抗原提呈細胞識別并提呈給輔助T淋巴細胞，使B細胞活化增殖分化為漿細胞產生促甲狀腺激素受體抗體（TRAb），TSHR 與TRAb結合發生免疫反應，從而導致甲狀腺增生和甲狀腺激素合成分泌增加。這一反應過程也可刺激甲狀腺細胞產生過量的H2O2，誘導DNA損傷和觸發細胞凋亡，使濾泡腔中甲狀腺激素釋放入血。同時機體為減輕H2O2對甲狀腺組織的損傷，需要更多硒蛋白中和過量的H2O2，而缺硒患者甲狀腺細胞對過氧化物的清除減少，使得GD患者甲狀腺損傷持續存在并不斷加重。

研究發現，各種甲狀腺疾病患者全血中硒濃度均較健康人低，其中，GD患者硒含量最低[2]。而補硒能夠促進GD患者甲功和TRAb的恢復。Calissendorff等[3]對38例初診GD患者進行了RCT研究，結果發現，治療18周后補硒組患者血清TSH水平較對照組顯著降低，治療18周、36周后補硒組FT4水平均較對照組顯著降低。Vrca等[4]對57例初診GD患者予抗氧化物（維生素C、E、胡蘿卜素和硒）及甲巰咪唑治療。結果發現，治療30天后抗氧化物組全血中GPx活性較對照組顯著增高，治療60天后抗氧化物組患者甲狀腺功能恢復正常所用的時間較對照組縮短，因此，GD治療中予補充抗氧化物尤其是含硒物質是合理的。Wang等[5]對41例復發性GD患者進行補硒對照研究，結果發現，治療2月后兩組患者血清FT4、 FT3及TRAb水平均有所降低，但補硒組降低更明顯。6個月后補硒組血清TRAb水平仍較對照組顯著降低，且TRAb恢復正常者所占的比例較對照組顯著增高。可見補硒對原發性及復發性GD患者再次ATD治療時甲功恢復正常均具有重要意義。

2.2 硒與自身免疫性甲狀腺炎

補硒能夠減輕自身免疫性甲狀腺炎（AIT）患者的炎性活動過程，可明顯降低甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）滴度。Negro等[6]對2143例甲狀腺功能正常的孕婦篩查發現，TPOAb（+）者169例（占7.9%），將169例孕婦（孕12周）隨機分為S1組（85例），予硒蛋氨酸200ug/d，S0組（84例），予安慰劑，結果發現懷孕期間和產后階段補硒顯著降低TPOAb（+）者產后甲狀腺炎和甲減的發生率。Balázs等[7]對132例AIT患者進行了RCT研究，20例健康人作為對照。結果發現，AIT患者較健康人血清硒濃度明顯降低，治療組fT3/fT4比值較對照組（2.5vs.1.83）明顯增高，硒治療組TPOAb水平隨時間推移逐漸降低，從治療初986±89IU/L到治療12個月的391±68IU/L，并且較對照組顯著降低。Wichman等[8]對16篇有關補硒對AIT患者血清中TPOAb、TgAb影響的臨床對照研究進行meta分析，結果發現左甲狀腺素鈉替代治療的AIT患者，補硒治療3、6、12個月后，血清中TPOAb水平均明顯降低，補硒12個月后TgAb水平明顯降低；對未行替代治療的AIT患者，補硒3個月后，血清中TPOAb、TgAb均明顯下降，而補硒6、12個月后，血清中TPOAb、TgAb水平均未見明顯變化。可見左甲狀腺素鈉聯合補硒治療能夠減輕AIT患者的炎性活動過程。然而，也有學者認為對AIT患者補硒治療，其獲益是有限的。van Zuuren等[9]對4篇包含463例有關補硒治療橋本氏甲狀腺炎的文獻進行系統評價，發現沒有足夠客觀證據證明橋本氏甲狀腺炎患者需補硒治療。Nourbakhsh等[10]報道，左甲狀腺素鈉治療的橋本氏甲狀腺炎患者，血中GPx 、血漿中SePP和硒水平與健康對照組相比，沒有顯著差別。

2.3 硒與甲狀腺腫及甲狀腺結節

硒缺乏患者甲狀腺腫和結節發生風險增加，血清中低硒濃度與甲狀腺內多發、直徑大于10mm結節的形成有關。研究發現甲狀腺腫病人與非甲狀腺腫對照組間血清硒水平顯著不同，缺硒是地方性甲狀腺腫持續存在的一個影響因素，高硒水平對甲狀腺腫有一定的保護作用。Rasmussen等[11]對麥丹輕度缺碘兩座城市居民的橫斷面研究發現，血清硒濃度與甲狀腺體積呈顯著負相關，低硒狀態顯著增加了甲狀腺腫大的風險，并且血清低硒狀態具有增加多發甲狀腺結節形成風險的趨勢。動物實驗研究發現，過量碘可導致甲狀腺組織蛋白酶活性下降，而給予適合的硒可恢復組織蛋白酶活性，從而減輕甲狀腺濾泡膠質潴留的發生。也有研究得出不同的結論，Liu等[12]研究了成都（一個碘充足地區）居民硒狀態與甲狀腺體積及甲狀腺腫的關系，發現該地區居民血清中硒濃度與其它地區相比處于低水平，但均未發現血清硒與甲狀腺體積及甲狀腺腫之間有相關性。Gashu等[13]也報道缺硒使T4不能更好的轉化為T3，但甲狀腺腫與非甲狀腺腫患者血清平均硒濃度沒有顯著差異。且功能正常的單發甲狀腺結節與多發甲狀腺結節患者之間，及他們分別與無結節者相比，血清硒濃度無明顯差別。因此，硒對甲狀腺腫和甲狀腺結節的影響目前尚無一致意見。

2.4 硒與甲狀腺相關眼病

甲狀腺相關眼病（TAO）中約90%患有GD，10%患有橋本氏甲狀腺炎（HT）。其中GD伴TAO發病機理主要在于炎性細胞的浸潤，活化的T細胞產生IL-1、TNF-α和INF-γ等細胞因子，激活眶周成纖維細胞分泌粘多糖，進一步誘發眼眶組織纖維變性和水腫。且絕大多數GD伴TAO患者血清中TRAb升高，除甲狀腺細胞外，眼眶成纖維細胞和前體脂肪細胞也表達TSHR，當其與TRAb結合時便觸發慢性炎癥級聯反應，導致TAO患者眼眶組織腫脹。硒可能通過降低TPOAb和TRAb濃度、調節免疫和抑制球周炎癥而發揮作用。硒缺乏時GPx和TrxR的活性降低，從而使自由基、前列腺素和白三烯等的生成增加，H2O2、脂質和磷脂過氧化物的清除減少，進而促進自身免疫性甲狀腺疾病和TAO的持續和進展。Khong等[14]研究發現，伴有中重度眼病的GD患者較單純GD患者血清中硒水平低，且硒水平隨Graves’眼病（GO）的嚴重程度而下降。補硒能夠改善GO患者的生活質量，減少輕度TAO的發生，緩解輕度活動性TAO的進展、軟組織改變及眼裂增寬等。Marcocci等[15]就硒對GO的影響進行了RCT研究，結果發現硒治療組較安慰劑對照組患者生活質量表觀量表和視力功能量表評分明顯提高，生活質量明顯改善。補硒組GO惡化率顯著低于安慰劑對照組，GO的進展明顯減緩，主要表現在GO臨床活動評分的降低、眼裂寬度和軟組織受累方面的改善，而補硒治療無明顯不良事件發生，因此，硒在減少眼外肌和球周脂肪組織炎癥中是有益的。2016年歐洲Graves' 眼病專家組在GO診治指南中明確指出，補硒能夠改善輕度GO患者眼部癥狀和提高患者的生活質量，并且能夠阻止GO的進展，強烈推薦對輕度GO患者補硒治療，療程為6個月。

2.5 硒與甲狀腺癌

人體血清及甲狀腺組織低硒水平可能增加了甲狀腺癌的發病風險。在各種甲狀腺疾病中，甲狀腺癌患者的甲狀腺組織中平均硒含量最低[2]。研究發現甲狀腺乳頭狀癌組織中超氧化物歧化酶、GPx及硒含量均低于正常非癌組織。甲狀腺癌組織有較強的脂質過氧化反應，且抗氧化清除酶減少，酶自由基防御系統顯著受損。其機制可能與GPx在抗氧化和前列腺素的代謝中發揮重要作用，而自由基和前列腺素參與致癌過程等有關。硒除通過硒酶發揮作用外，還具有增加腫瘤抑制蛋白P53的活性和促進細胞凋亡等作用。Rosário[16]等對40例術后擬行131碘治療的分化型甲狀腺癌（DTC）患者進行補充抗氧化物（維生素C、E及硒）對照研究。結果發現131碘治療后2組患者8-epi-PGF2a濃度均較131碘治療前升高，但與對照組相比，實驗組血漿中8-epi-PGF2a濃度升高不明顯。可見補充抗氧化物可減少DTC患者131碘治療中誘導的氧化應激損傷，可能減少了131碘治療中的副作用。

3 硒與其他疾病的關系

機體中硒水平與多種心血管疾病、糖尿病、腫瘤及生育等有關。研究表明缺硒增加了柯薩奇病毒心肌炎的易感性，補硒可降低柯薩奇B4病毒的心肌毒性，防治克山病的發生與發展。也有學者發現血清硒濃度增高與血脂異常相關，高血壓患病率增加。硒與糖尿病之間的關系尚存在爭議，文獻報道補硒可增加2型糖尿病的發生風險，但近期有關補硒與胰島素抵抗關系的RCT研究中發現，補硒組與安慰劑組間血漿脂聯素變化沒有統計學差異，適量補硒對血漿脂聯素濃度沒有不利影響[17]。另補硒可降低癌癥的發生風險，并可防止或減輕惡性腫瘤放射治療引起的不良反應。硒在哺乳動物的生育中也發揮重要作用，缺硒可致不育和早產等的發生。此外，硒缺乏與許多其他自身免疫性疾病如類風濕關節炎、哮喘、白癜風和系統性紅斑狼瘡等相關。

綜上所述，硒是維持機體健康必不可少的微量元素，他參與人體多種組織細胞的生理生化及代謝過程，與多種疾病的發生與發展密切相關，其中硒與甲狀腺疾病特別是GD、AIT及GO關系的研究較多也較深入，對于甲狀腺疾病患者，尤其是缺硒患者或低硒地區居民，可適量補充硒以利于患者的治療與康復。有關微量元素硒參與甲狀腺疾病發生發展的分子生物學機制等尚需更多的基礎與臨床研究進一步證實。

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本文編輯：李 豆

R581

A

ISSN.2095-6681.2016.26.005.03

晉建華，教授，博士生導師，E-mail：jjh1225@126.com