川崎病的精準(zhǔn)治療

孫樂，　李雪梅，　于憲一

110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒心血管內(nèi)科

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川崎病專欄

川崎病的精準(zhǔn)治療

孫樂，李雪梅，于憲一

110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒心血管內(nèi)科

【摘要】川崎病是一種急性全身性血管炎癥，主要見于嬰兒及5歲以下兒童。冠狀動脈損傷是其最嚴(yán)重并發(fā)癥。在未治療患兒中冠狀動脈損傷發(fā)生率高達(dá)25%。在急性期應(yīng)用大劑量丙種球蛋白能盡快緩解臨床癥狀并大大降低冠狀動脈損傷的風(fēng)險。對于丙種球蛋白治療無反應(yīng)性的川崎病，糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單克隆抗體等一些輔助治療方法近年來在臨床上也有所應(yīng)用。本文就川崎病急性期過后的治療與管理情況也分別進(jìn)行了概述。

【關(guān)鍵詞】川崎病；冠狀動脈損傷；丙種球蛋白；治療；后期管理；兒童

川崎病是兒童常見的一種與免疫相關(guān)的血管炎，其最大危害是冠狀動脈損傷，如不能及早診斷合理治療，冠脈損傷發(fā)生率高達(dá)25%，可能在未來幾十年增加成年人心血管疾病的發(fā)病率，也將給國家衛(wèi)生資源帶來重大負(fù)擔(dān)。統(tǒng)計學(xué)顯示，合理治療可將冠脈損傷降到5%以下[1]。因此，近些年來，川崎病的合理治療和后期管理的重要性越來越受到重視。為了減少冠狀動脈瘤樣擴(kuò)張的風(fēng)險，目前將治療分為兩部分：(1)急性期初始治療靜脈注射丙種球蛋白；(2)輔助治療：具有冠脈瘤高風(fēng)險的患兒在應(yīng)用丙種球蛋白的基礎(chǔ)上，還需要輔助更積極的抗炎治療，如糖皮質(zhì)激素治療[2-4]。

1急性期的初始治療

1.1丙種球蛋白早期應(yīng)用能盡快緩解臨床癥狀，用法有多種選擇，可單劑量使用2 g/kg，滴注時間12 h以上，1 g/kg連用2 d或400 mg/(kg·d)連用4～5 d，每天滴注2 h以上。目前，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果多推薦單劑量用法。Saulsbury[5]報告72例川崎病的治療，其中21例用丙種球蛋白400 mg/(kg·d)，連用4 d，51例采用單劑量2 g/kg。丙種球蛋白400 mg/(kg·d)組發(fā)熱平均(44±6)h，2 g/kg組發(fā)熱(35±5)h(P=0.3)，發(fā)熱時間明顯縮短。Khowsathit等[6]的觀察結(jié)果顯示，76%的患兒給予1 g/kg丙種球蛋白后熱退，17%的患兒由于持續(xù)48 h發(fā)熱需第2劑量，7%的患兒第2劑后仍持續(xù)發(fā)熱需第3劑。恢復(fù)期發(fā)展為冠狀動脈瘤的比例分別是19%、29%和100%，總的發(fā)生率是7%，一年后分別是3%、0%和67%(總發(fā)生率9.6%)，3 g/kg組僅1例發(fā)展為巨大冠狀動脈瘤。結(jié)果提示，1 g/kg丙種球蛋白預(yù)防冠狀動脈瘤的效果不如2 g/kg丙種球蛋白。因發(fā)熱持續(xù)的時間與冠狀動脈損傷頻度有關(guān)，丙種球蛋白應(yīng)盡早用。多數(shù)人認(rèn)為最佳用藥時間為發(fā)病7～10 d。關(guān)于丙種球蛋白總的用量，Terai等[7]使用不同劑量的丙種球蛋白+阿司匹林治療川崎病1 629例，結(jié)果表明，防止冠狀動脈損傷的發(fā)生率依賴于丙種球蛋白的劑量(總量2 g/kg最佳)，而不依賴阿司匹林的劑量。

丙種球蛋白的最佳治療時機(jī)應(yīng)在發(fā)熱的5～10 d，如果患兒確診時發(fā)熱已經(jīng)超過10 d，但在14 d之內(nèi)，仍有高熱不退等全身炎癥表現(xiàn)，實驗室指標(biāo)仍然增高，仍應(yīng)給予足量丙種球蛋白治療。如病程已超過14 d，患兒體溫已經(jīng)正常，無須再用丙種球蛋白治療，僅給予小劑量阿司匹林的抗血小板治療。

應(yīng)用丙種球蛋白的過程中應(yīng)注意副反應(yīng)，表現(xiàn)面色蒼白、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、發(fā)紺、休克、外周血粒細(xì)胞減少等，亦有引起溶血和彌漫性血管內(nèi)凝血的報道，尤其是嬰兒。此外，有報告丙種球蛋白能增加血黏度，是成人心血管和腦血栓的危險因素，提示應(yīng)注意過量使用助長血栓形成，但也有人持不同看法，Nishikawa等[8]測定了川崎病和非川崎病(腦炎5例，敗血癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜、急性感染性多神經(jīng)炎、糖尿病和伊文思綜合征各1例)患兒各10例，分別測定全血黏度、血IgG、血漿白蛋白和紅細(xì)胞壓積，結(jié)果顯示，非川崎病血黏度增高，川崎病不增高，證明丙種球蛋白是安全的，不會有血黏度引起血栓危險。此外，有心功能不全的患兒，在大量快速輸入過程中，應(yīng)避免容量負(fù)荷過大的問題。

1.2阿司匹林阿司匹林具有抗炎、抗血小板凝聚作用，川崎病診斷一經(jīng)確診即與丙種球蛋白同用，用量有兩種選擇，美國心臟病學(xué)會推薦大劑量應(yīng)用，即80～100 mg/(kg·d)，分4次口服。日本大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為小劑量為佳，即30～50 mg/(kg·d)。主張大劑量者認(rèn)為川崎病急性期對阿司匹林的吸收減少，排泄增加，主張小劑量者的實驗證實小劑量可以起到與大劑量同樣的治療效果，同時又可減少該藥引起的副反應(yīng)。病初時阿司匹林應(yīng)維持在高劑量，起到抗炎作用，直到患兒熱退2～3 d，減至3～5 mg/kg。在某些病例雖然熱退，但其他癥狀改善不明顯，阿司匹林不要減得太快，某些中心，高劑量阿司匹林持續(xù)到疾病的第14天。無冠狀動脈損傷的患兒連續(xù)用藥6～8周，有冠狀動脈損傷者，用至冠狀動脈恢復(fù)正常。Saulsbury[5]觀察的72例川崎病患兒，其中70例用丙種球蛋白同時服用阿司匹林，24例80～100 mg/(kg·d)，給予(6.1±0.9)d，然后改為3～5 mg/(kg·d)；46例服用3～5 mg/(kg·d)一直用到最后。阿司匹林大劑量組發(fā)熱平均期限(47±8)h，小劑量組(34±5)h(P=0.13)。發(fā)病初冠狀動脈損傷12例(17%)，其余60例在丙種球蛋白和阿司匹林治療后未發(fā)展為冠狀動脈異常。結(jié)果證明大劑量的阿司匹林與小劑量比較，在預(yù)防冠狀動脈損傷和退熱時間方面無明顯優(yōu)勢。

2急性期的輔助治療

2.1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素治療川崎病的歷史有些曲折，1979年Kato等[9]的研究報告提出了類固醇可能惡化冠狀動脈疾病的可能性。之后日本和美國的研究都得到了初始應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有益的結(jié)論[10-12]。Kobayashi等[13]在一項隨機(jī)對照研究中，將重癥患兒隨機(jī)分為丙種球蛋白+強(qiáng)的松組125例和單用丙種球蛋白組123例，所有病例均給予阿司匹林口服。隨訪觀察4周，丙種球蛋白+強(qiáng)的松組冠狀動脈預(yù)后明顯好于對照組。前者發(fā)生意外事件4例(3%)，后者28例(23%)，證明在高危患兒應(yīng)用丙種球蛋白同時加用類固醇能改善預(yù)后。與之相對的是，一項小兒心臟網(wǎng)絡(luò)調(diào)查結(jié)果表明，在丙種球蛋白治療前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊，對冠脈的預(yù)后沒有幫助[14]，同樣，一項Meta分析的結(jié)論是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素減少了重復(fù)應(yīng)用丙種球蛋白，但是對減少冠脈瘤的發(fā)生沒有幫助[15]。但是這些研究沒有單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素組的對照，結(jié)果是不確定的。

鑒于糖皮質(zhì)激素對川崎病的預(yù)后有潛在的危害，目前糖皮質(zhì)激素在川崎病的治療過程中的角色是靜脈注射丙種球蛋白的輔助治療和替代品，不建議作為最初的治療。但是，對于川崎病合并嚴(yán)重的心肌炎伴心功能不全、靜脈注射丙種球蛋白治療不反應(yīng)病例，重復(fù)應(yīng)用丙種球蛋白后病情仍難以控制者，或者某種原因不能用丙種球蛋白，糖皮質(zhì)激素還是一種選擇[16-17]。

總之，到目前為止，評估皮質(zhì)類固醇，還缺乏靜脈注射丙種球蛋白與皮質(zhì)類固醇激素作為主要治療比較的研究。糖皮質(zhì)激素的作用值得商榷，尚需開展大規(guī)模臨床實驗和科學(xué)研究，進(jìn)一步多方面評價，以便獲得有意義的結(jié)論。

糖皮質(zhì)激素常選擇甲強(qiáng)龍，沖擊量為20～30 mg/(kg·d)，連用1～3 d改為強(qiáng)的松1～2 mg/(kg·d)，2周后逐漸減停。

2.2氯吡格雷部分研究結(jié)果提示，冠脈嚴(yán)重?fù)p傷的川崎病患兒使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷等抗血小板治療可預(yù)防冠脈血栓形成，但氯吡格雷在兒童的安全性尚不明確[18]。美國的一項調(diào)查表明，兒童接受氯吡格雷治療復(fù)雜先天性心臟病、缺血性心肌病及川崎病等疾病的頻率較10年前提高15倍[19]。楊敏等[20]的研究將川崎病60例隨機(jī)分為A、B組，熱退48～72 h后，A組給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抑制血小板聚集治療，氯吡格雷1 mg/(kg·d)，每日1次，最大劑量≤75 mg/d，阿司匹林3～5 mg/(kg·d)；B組給予阿司匹林3～5 mg/(kg·d)與雙嘧達(dá)莫3～5 mg/(kg·d)抗血小板聚集治療。結(jié)果：抗血小板聚集治療3個月后根據(jù)血栓變化判斷抗血小板聚集療效。A組治療前13例有血栓，治療后10例(76.92%)有效，無效3例(23.08%)；B組治療前8例有血栓，治療后5例(62.50%)有效，3例(37.50%)無效。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療過程中有2例出現(xiàn)鼻衄，1例雙下肢瘀斑瘀點。阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療過程中有1例出現(xiàn)嘔吐，3例鼻衄、血便及皮膚瘀斑瘀點，1例全身散在紅色皮疹。結(jié)論：在抗血小板聚集、預(yù)防川崎病患兒冠狀動脈血栓形成方面，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集治療與阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫療效相當(dāng)，不良反應(yīng)未增加，安全性高。

2.3英夫利昔(腫瘤壞死因子抑制劑)Weiss等[21]在2004年首次報道用英夫利西單抗治療丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病并獲得療效。Tremoulet等[22]2014年在Lancet報告了一項三期臨床隨機(jī)對照雙盲試驗，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用單劑(5 mg/kg)英夫利西單抗治療，結(jié)果顯示：用藥24 h后，C反應(yīng)蛋白水平和中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)下降，但丙種球蛋白抵抗和冠狀動脈異常的總發(fā)病率并未減少。在Lancet發(fā)表的另一項研究表明，英夫利西單抗對治療冠狀動脈瘤有效[23]。Oishi等[24]報告了1例符合丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病診斷的病例，予以丙種球蛋白3次后，體溫仍>38 ℃，加用甲潑尼龍4 mg/(kg·d)，體溫正常3 d后又發(fā)熱，并且再次出現(xiàn)癥狀加劇，炎癥指標(biāo)升高。應(yīng)用英夫利西單抗5 mg/kg 1次后，患兒體溫迅速降至正常，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白明顯下降，亦未出現(xiàn)輸液反應(yīng)，隨訪1周時所有炎癥指標(biāo)均已恢復(fù)正常，血沉、血小板正常，后期隨訪體溫正常，癥狀未再反復(fù)，炎癥指標(biāo)一直維持正常。

英夫利西單抗目前臨床主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，常見的副反應(yīng)包括低血壓、呼吸困難、震顫、抽搐、休克等，最重要的是容易感染及腫瘤風(fēng)險增加。

3急性期過后的治療與管理

3.1定期隨訪急性期過后的隨訪是非常必要的，尤其是冠脈異常的病例應(yīng)定期做心臟超聲、心電圖檢查。有關(guān)冠狀動脈損傷和心肌缺血的檢查方法很多，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，總會不斷有新的、更好的方法出現(xiàn)，所以，醫(yī)生要和川崎病患兒的家長保持長期的聯(lián)系。

3.2高脂血癥的預(yù)防川崎病患兒脂代謝異常可能導(dǎo)致過早的動脈粥樣硬化，故低膽固醇、低鹽飲食、多攝取多纖維食品，禁煙并遠(yuǎn)離被動吸煙，對防止高脂血癥、高血壓都是重要的。由于冠狀動脈的異常，限制活動容易引起肥胖，應(yīng)該保持適當(dāng)?shù)幕顒恿浚乐狗逝帧?/p>

3.3預(yù)防接種日本川崎病研究組的調(diào)查表明，大多數(shù)病例在丙種球蛋白用后6個月，獲得的麻疹抗體才消失。急性期應(yīng)用丙種球蛋白患兒，由于丙種球蛋白中含有某些病毒抗體，除非該病毒流行，可考慮病后6～7個月接種麻疹、風(fēng)疹、流行性腮腺炎、水痘疫苗，如果接種過早，存留在體內(nèi)的獲得性抗體將中和疫苗的免疫作用。此外，丙種球蛋白治療后，接種麻疹疫苗是否有效、抗體持續(xù)的時間等都不明確，應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行抗體的監(jiān)測。除麻疹外，其他的有關(guān)研究較少，所以，脊髓灰質(zhì)炎活疫苗和卡介苗等是否有影響尚不清楚。單用阿司匹林的患兒，病后2個月即可進(jìn)行預(yù)防接種[25]。

3.4介入性治療川崎病的冠脈病理改變與成人不同，成人表現(xiàn)為粥樣硬化，而川崎病是內(nèi)膜增厚、鈣化，使血管順應(yīng)性減低，故經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)(percutaneous coronary angioplasty，PTCA)成功率低，效果較成人差，易發(fā)生冠脈破裂，放置支架也很困難。PTCA僅適用于單支冠脈狹窄超過75%、無管壁鈣化和心肌梗死的病例。據(jù)報告，PTCA術(shù)后再狹窄率24%。日本多中心的調(diào)查證明，經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈旋切成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary rotational atherectomy，PTCRA)，冠脈斑塊直接切除術(shù)，可以高旋轉(zhuǎn)削去肥厚、鈣化組織，擴(kuò)大內(nèi)腔，效果很好[26]。支架置入適合于年齡較大的兒童，Peters等[27]報告1例5歲兒童，生后4個月患川崎病，有巨大冠脈瘤，冠脈造影發(fā)現(xiàn)左前降支有嚴(yán)重鈣化狹窄，PTCA未成功，因此采用PTCRA，術(shù)后6個月血管X線發(fā)現(xiàn)鄰近部位狹窄，再次行PTCRA，隨后又放置了支架，這是當(dāng)時報告放置支架年齡最小的病例。介入性治療簡便、安全，但遠(yuǎn)期效果還有待研究。Ishii等[28]通過定量血管造影和血管超聲觀察隨訪介入治療后的患兒22例(年齡2～24歲)，共23處狹窄，其中4例行PTCA，7例放置支架，10例行PTCRA，2例PTCRA加支架放置。結(jié)果顯示21處(91%)治療成功，無并發(fā)癥，僅1例放置支架的病例失敗，立即行冠脈搭橋術(shù)。4～6個月后，定量血管造影發(fā)現(xiàn)2例行PTCA的患兒出現(xiàn)2處再狹窄(9%)，隨后接受了冠脈搭橋術(shù)，術(shù)后6個月至3年均無心肌缺血的表現(xiàn)。3～4年后冠脈造影和冠脈內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)14例15處損傷，定量冠脈造影發(fā)現(xiàn)2例 2處再狹窄，其中1例是接受支架并搭橋術(shù)者，另1例曾行PTCRA 2次。術(shù)后3～8年后13例無心肌缺血。調(diào)查結(jié)果表明，短期內(nèi)介入治療有效，長期預(yù)后尚需證實。

3.5外科治療目前的治療已經(jīng)將川崎病的死亡率降到很低，但一旦發(fā)生心肌梗死，死亡率是非常高的(22%)。外科治療的目的是預(yù)防猝死和改善患兒的生活質(zhì)量，多支動脈狹窄，心肌梗死的患兒應(yīng)考慮冠脈旁路移植術(shù)，多采用大隱靜脈、胃網(wǎng)膜動脈或胸內(nèi)動脈作為搭橋動脈，因為動脈長度和直徑隨兒童生長發(fā)育而變化，故采用動脈較大隱靜脈再通率高。目前報告冠脈旁路移植術(shù)獲得成功的最小者1歲，體質(zhì)量10 kg，估計5歲以上兒童在手技方面遇到的問題會更少，對實施冠脈旁路移植術(shù)的患兒長期隨訪20年，預(yù)后是安全的[29]。血栓引起多支冠脈狹窄者應(yīng)做心臟移植[30]。

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(本文編輯：劉穎)

Precise treatment for Kawasaki disease

SUNLe，LIXuemei，YUXianyi.

DepartmentofPediatrics,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China.

【Abstract】Kawasaki disease(KD)is an acute systemic vasculitis mainly affecting infants and children under 5 years old.Coronary artery lesions(CALs)are the most serious complication.KD is liable to be complicated by coronary artery lesion(CAL)in approximately 25% of untreated KD children.In the acute phase，high dose of intravenous immunoglobulin(IVIG)can relieve symptoms quickly and significantly reduce the risk of CAL.Some adjunctive therapies,including glucocorticoids and infliximab，have been used in treatment of IVIG resistant KD over the past few years.This article also introduces the treatment and management of KD after the acute phase.

【Keywords】Kawasaki disease;Coronary artery lesion;Gamma globulin;Treatment；Later management;Children

作者簡介：孫樂(1987-)，女，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師、講師。研究方向：小兒心血管疾病的診治通訊作者：于憲一，E-mail：yuxy@sj-hospital.org

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.02.003

【中圖分類號】R725.4

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1674-3865(2016)02-0132-04

(收稿日期：2016-03-25)