鈣離子敏感受體與相關心血管疾病

劉　沖，宋婷婷，馮天瓊，董　波

1.遼寧中醫(yī)藥大學在讀碩士研究生(沈陽 110000)；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院

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鈣離子敏感受體與相關心血管疾病

劉沖1，宋婷婷2，馮天瓊1，董波2

1.遼寧中醫(yī)藥大學在讀碩士研究生(沈陽 110000)；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院

摘要：鈣離子敏感受體(CaSR)為G蛋白偶聯(lián)受體C家族成員，存在于多種動物體內(nèi)，維持體內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡等生理活動，參與心血管、泌尿及腫瘤等多種系統(tǒng)疾病的病理過程。實驗研究證明，調(diào)控CaSR的表達可有效干預疾病的病理過程，中醫(yī)中藥對心血管疾病有明確的療效，而這種療效與CaSR之間的聯(lián)系并不明確，研究中醫(yī)中藥對心血管疾病的療效與CaSR之間的關系，可能為臨床帶來新的治療手段。

關鍵詞：心血管疾??；中醫(yī)藥；鈣離子敏感受體；心力衰竭；心律失常；心肌梗死

鈣離子敏感受體(calcium-sensing receptor，CaSR)于1993年從牛甲狀旁腺中首次克隆成功[1]，此后成為國內(nèi)外的研究熱點。CaSR為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族C組的成員之一，可通過感知細胞外鈣濃度([Ca2+]o)變化，參與系列的生理病理變化，生理過程如細胞的生長、增殖及分化等，病理過程如心梗、心衰、心律失常等。

1CaSR的結構特點

CaSR存在于肺小動脈、心肌組織、主動脈平滑肌細胞、甲狀旁腺、胎盤、大腦、子宮、腎臟等組織中[2-3]，由1 078個氨基酸殘基構成，分為三個結構域，即胞外結構域(ECD)、跨膜結構域、胞內(nèi)結構域(ICD)。

1.1胞外結構域ECD含600-621個氨基酸，是與配體結合的主要部位，配體包括多價陽離子、芳香族L型氨基酸和聚胺等，CaSR的激活與失活多發(fā)生于此結構域[4]。

1.2跨膜結構域此結構域由250個氨基酸構成，具有G蛋白偶聯(lián)受體特有結構的特征，包含7個疏水性跨膜螺旋(transmembrane domains，TMDs)和3個胞內(nèi)環(huán)(intercellular loops，ICLs)[5]，此跨膜結構域可通過非共價鍵相互作用參與受體的二聚化，以同型二聚體的的結構形式表達[6]。

1.3胞內(nèi)結構域該結構域由216個氨基酸構成，包括TMD3個胞內(nèi)環(huán)的一部分和1個羧基尾部，每個CaSR有5個蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和2個蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)結合位點，蛋白激酶與其相應位點結合便可發(fā)生磷酸化，激活下游的信號通路，是CaSR功能表達的重要區(qū)域[7]。

2CaSR生理功能及特性

2.1參與細胞的生長、增殖和分化 CaSR可激活絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)，通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase，ERK)促進細胞的生長、增殖與分化。有研究表明，CaSR具有促進神經(jīng)干細胞的增殖作用，CaSR的缺失會延遲神經(jīng)干細胞的分化[8]。

2.2參與細胞凋亡Ca2+在線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑細胞凋亡中起到關鍵作用。Bcl-2/Bax位于線粒體外膜上，參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度([Ca2+]ER)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)；Bax作為細胞凋亡的促進因子，過度表達會使促進Ca2+通過IP3R通道從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放。一方面導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣剝奪，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑細胞凋亡，另一方面，導致線粒體內(nèi)鈣超載，釋放細胞色素C，引起線粒體途徑細胞凋亡[9-10]。因此，可以說CaSR可通過調(diào)控細胞內(nèi)鈣離子濃度([Ca2+]i)間接調(diào)控細胞的凋亡過程[11]。

2.3心肌細胞中的作用CaSR于心房和心室中均有存在，在生理或病理狀態(tài)下，[Ca2+]o升高可使CaSR表達上調(diào)，激活磷脂酶-C(PLC)途徑，產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)，并與三磷酸肌醇受體(IP3R)相互作用導致[Ca2+]i升高，增強心肌的活性，有研究證明，這種機制不同于Na+/Ca2+交換機制及電壓依賴型Ca2+通道所引起的[Ca2+]i升高[12]。

2.4生理條件下CaSR心肌表達水平的特殊規(guī)律不同年齡大鼠心肌組織中CaSR的表達水平有明顯的差異。大鼠出生后CaSR表達開始上升，4周后達到高峰，(8～16)周表達下降至出生時水平，此后表達又恢復到4周時水平，并長期維持[13]。

2.5CaSR參與的其他生理功能CaSR參與機體的血鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[14]。CaSR的激活可以促進胃泌素的釋放[15]。CaSR可通過感知[Ca2+]o間接調(diào)控神經(jīng)及腦的興奮性[16]。而在CaSR對胰島素分泌的影響方面[17]，研究結論有較大分歧[18]。

3CaSR與心血管系統(tǒng)疾病

3.1心肌梗死(myocardial infarction，MI)心肌梗死大鼠心肌CaSR表達顯著上升，并通過PLC-IP3途徑誘導細胞死亡[19]。心肌梗死后，M1型巨噬細胞中CaSR通過PLC-IP3途徑激活巨噬細胞內(nèi)的炎性小體，導致心肌細胞外基質(zhì)(ECM)和膠原蛋白的分泌量增加，最終導致心肌重構[20]。

3.2肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)細胞內(nèi)鈣離子濃度的升高會促進肺動脈的收縮、肺動脈平滑肌細胞過度增殖和肺動脈血管的重塑[21]。實驗研究表明，CaSR在肺動脈高壓病因的作用下表達上調(diào)，通過PLC-IP3途徑使細胞內(nèi)的鈣離子濃度上升和肺動脈收縮，促進肺動脈平滑肌細胞的增殖以及心肌細胞的纖維化，參與肺動脈高壓的病理過程[22]。CaSR抑制劑NPS2143會明顯改善大鼠的右心室收縮壓、右心室的重塑和右心室肌細胞的纖維化[23]。拮抗CaSR的表達將會是肺動脈高壓治療的新思路。

3.3心力衰竭(heart failutr，HF)心力衰竭病因復雜，其中心肌細胞的丟失在心衰的病理過程中具有重要的地位，凋亡為其中的一種形式[24]，CaSR可通過調(diào)控線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子濃度調(diào)控心肌細胞的凋亡，在大鼠心衰造模過程中，心衰組大鼠與注射CaSR激動劑(cahndol)的CaSR激動劑組的凋亡相關蛋白表達水平相似，而CaSR抑制劑組的凋亡相關蛋白表達明顯較低。未來也許可以通過調(diào)控CaSR的表達來干預心衰的病理過程。

3.4心律失常心律失常發(fā)生的重要機制之一是折返激動。縫隙連接蛋白的存在可保證心肌電生理活動的同步性，當細胞內(nèi)外離子平衡異常，心臟電生理活動的同步性受到破壞[25]。在特殊的病理狀態(tài)下，CaSR激活，使細胞外鈣內(nèi)流增加，細胞外鈣內(nèi)流增加會延長動作電位時程(action potential duration，ADP)第2時相的平臺期，導致ADP延長[26]，心肌細胞的同質(zhì)性被破壞，導致心肌復極離散度的增加，為折返的形成提供了條件。

4展望

心肌組織中有CaSR的存在，參與機體多種生理活動和病理過程，感知[Ca2+]o變化，通過特定的細胞信號傳導途徑來調(diào)節(jié)心肌細胞的功能，進而影響心血管系統(tǒng)的生理病理過程。于臨床而言，可以調(diào)控CaSR的表達水平來干預心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉歸。陰陽學說貫穿中醫(yī)理論體系。功能為陽，物質(zhì)為陰；功能亢進者為陽，功能低下者為陰。陰靜陽躁… …陽化氣，陰成形。在物質(zhì)層面上，CaSR的表達影響物質(zhì)的生成和分布，如蛋白的生成、離子的分布以及心肌細胞的增殖分化和凋亡，病理條件下會導致組織結構的重塑；在功能層面上，CaSR的表達會影響組織器官及細胞的功能水平，如心肌的舒縮功能、心肌細胞的電生理活動等。這些物質(zhì)與功能層面的變化是相互依賴，互根互用的，同時物質(zhì)與功能又可相互轉化，如心肌通過細胞增殖增強其收縮力，從而提高心臟的射血功能，又如心率過快會導致心肌細胞內(nèi)外離子分布的異常等?？蓪⒋朔N關系歸結為中醫(yī)陰陽的范疇，體現(xiàn)了陰陽之間的相互轉化，消長平衡，而在此特殊的范疇內(nèi)，陰陽關系的紐帶即是CaSR。

中醫(yī)中藥治療心血管疾病的療效可能會與CaSR存在某種聯(lián)系，運用現(xiàn)代科學方法來明確此種聯(lián)系，將為心血管疾病的治療帶來新思路和方法。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-12-02)

中圖分類號：R54R256

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.013

文章編號：1672-1349(2016)07-0711-03

通訊作者：董波，E-mail：fine_dongbo@163.com

基金項目：遼寧省自然基金(No.2014020161)，課題名稱：鈣敏感受體參與慢性心衰大鼠心肌細胞凋亡的機制研究