重復經顱磁刺激治療血管性認知功能障礙的現代研究進展

吳　鋼

廣西柳州市工人醫院神經內科　柳州　545005

重復經顱磁刺激治療血管性認知功能障礙的現代研究進展

吳鋼

廣西柳州市工人醫院神經內科柳州545005

【摘要】目的腦卒中的致殘率、病死率極高，絕大部分患者治療后均伴有軀體功能障礙和認知功能障礙。重復經顱磁刺激(RTMS)是一種新型電生理技術，近年來被用于治療腦卒中后認知功能障礙，在恢復腦卒中失語、改善記憶功能、減輕半側空間忽略方面顯示出積極作用，且治療安全性有保障。本文綜述了rTMS治療腦卒中后認知功能障礙的現代研究進展，全面闡述了rTMS改善認知功能的生物學機制、臨床治療方法和治療效果以及rTMS改善認知功能和安全性。

【關鍵詞】重復經顱磁刺激(RTMS)；腦卒中；認知功能障礙；生物學機制；綜述

認知功能障礙泛指各種原因導致的不同程度的認知功能損害，從輕度認知功能損害到癡呆，腦卒中患者多數伴有認知功能障礙[1]。當前治療認知功能障礙的方法較多，但普遍存在療效不理想、治療費用昂貴等問題。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS)臨床上被廣泛用于治療多種神經和精神疾病，效果顯著[2]。近年來，rTMS被用于治療腦卒中認知功能障礙，臨床效果良好，且臨床實踐表明，在rTMS安全指導所推薦的治療參數范圍內操作，其治療安全性是有保障的。

1rTMS改善認知功能的生物學機制

rTMS基于經顱磁刺激(TMS)技術發展而來。TMS的工作原理是，在頭部上方的線圈中接入脈沖電流使線圈周圍產生脈沖磁場，大腦實質內會在磁場作用下產生感應電流，對腦神經元產生刺激，根據工作參數不同，大腦或暫時興奮或暫時抑制，進而實現大腦皮質層可塑性調節[3]。從其作用原理看，TMS屬于非侵入操作，安全性較高。rTMS則是對腦組織的某一部位進行重復性電磁刺激，以1 Hz為為界限，高于1 Hz為高頻rTMS，低于1 Hz為低頻rTMS。

競爭假說觀點認為，人體大腦兩半球處于相互抑制的平衡狀態，若一半球受損，則另一半球會因平衡狀態被打破而出現興奮性相對增加，進而加重對受損半球的抑制[4]。因此，此觀點認為，抑制正常半球的興奮性能夠再次實現兩半球的平衡狀態，減輕對受損半球的抑制作用，利于受損半球的恢復。Jung SH等[5]試驗結果表明，rTMS對刺激區域與相互作用腦區的腦血流量、神經元興奮性、葡萄糖代謝有調節作用。另有研究結果[6]顯示，rTMS可以通過刺激大腦皮層相互作用影響認知功能障礙患者的認知行為。Prikryl R等[7]的實驗結果認為，rTMS治療認知功能障礙可能和抑制錯誤適應性反應(即抑制腦其他區域活動)、激活旁路(即促進局部活動)存在密切關系。 Banzo I等[8]研究結果表明，rTMS可以使腦組織發生類似正常學習結構的變化，這很好地證實了與功能相對應的強化功能訓練的結構可塑性。

rTMS能夠影響腦血流和大腦皮層代謝，且治療頻率不同，其影響效果也存在差異，如低頻刺激能夠降低腦組織局部代謝水平，而高頻率刺激則可以提高腦組織局部代謝水平。Sole Padull·sC等[9]研究結果顯示，rTMS改善抑郁癥的機制主要是其能夠改善額區的腦血流及腦代謝水平。Papaliagkas VT等[10]研究結果顯示，rTMS通過改善皮層腦血流可以清除腦組織能量代謝障礙，減輕腦細胞凋亡以及腦卒中后腦缺血導致的神經元損害。Kozel FA等[11]研究結果顯示，認知功能障礙障礙患者大腦中存在了廣泛的神經遞質系統異常，其中神經肽類、氨基酸類、單胺類、乙酰膽堿等均與認知功能障礙(尤其是學習和記憶功能)存在密切關系的神經遞質。rTMS能夠有效影響刺激區域的神經遞質及其傳遞受體(如五羥色胺、N-甲酰-D-門冬氨酸)，并可以調節神經元興奮性的基因表達，研究認為這也可能是rTMS治療認知功能障礙的機制之一。

2rTMS治療認知功能障礙的方法

rTMS治療認知功能障礙的方法需要在明確刺激部位、刺激強度、刺激頻率、刺激串間隔以及刺激總數等多種參數之后才能夠得以明確。認知功能包括記憶、語言理解和表達、計算能力、時間空間定向、結構能力、執行能力等多方面，所以，認知功能障礙的有效刺激部位主要集中在右側前額葉、右側前額葉外側或左側前額葉、左側前額葉外側。臨床實踐中，rTMS的刺激頻率略有不同，右側前額葉、右側前額葉外側的rTMS刺激頻率多為1 Hz；左側前額葉、左側前額葉外側的rTMS刺激頻率多為5 Hz、10 Hz、15 Hz、20 Hz，但臨床中以10～20 Hz居多。其他治療參數方面，運動閾值在80%～100%；刺激時間多為1 s、2 s、3 s、4 s、5 s、8 s、9 s、10 s，但臨床中以2 s、5 s居多；刺激串間隔時間多為5～24 s、28 s、60～90 s，但臨床中以24～28 s居多；刺激脈沖的日刺激總量多為250～3 000次，但臨床中以1 000～2 000次居多；治療周期多為2～4周，約等于給予10～20次的刺激脈沖治療。

縱觀具體臨床實踐與相關文獻報道，治療認知功能障礙時的刺激模式不同，所獲得的臨床療效也具有一定差異。但總體而言，rTMS治療認知功能障礙的療效是肯定的。吳卓華等[12]將58例腦卒中患者分為2組，A組患者給予常規藥物治療和康復訓練，B組患者在上述治療的基礎上加用低頻rTMS，刺激部位為健側大腦運動皮質區，重復經顱磁刺激治療5次/周，共治療10次，治療強度為運動閾值的110% ，治療頻率 1 Hz，90 s/串，10串/d，間歇期30 s。2組均連續治療14 d。結果顯示，B組2周后和6周后的美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS)得分均明顯低于A組(P<0.05)，B組2周后和6周后的日常生活活動(ADL)評分得分明顯高于A組(P<0.05)，2組患者在不良反應發生方面差異無統計學意義(P>0.05)。研究認為，低頻rTMS治療腦卒中單側肢體功能障礙患者臨床療效確切，可以顯著減少患者的神經功能缺損，且這種促進作用有一定的持續性，持續時間至少在刺激停止后一個月。顧正天等[13]選擇53例腦梗死患者，將其分為對照組組，假刺激組和rTMS組，對照組給予常規藥物治療和康復訓練，rTMS組治療頻率為5 Hz、治療強度為運動閾值的110% 、刺激部位為左額葉背外側皮質、每日給予6 000個脈沖刺激，連續治療10 d。結果顯示，rTMS組治療后的蒙特利爾認知評估表(MoCA)評分要均要優于對照組組和假刺激組(P<0.05)，研究認為，本結果初步表明高頻rTMS對于卒中后輕度認知功能障礙的改善作用明確且安全性高。

3rTMS治療認知功能障礙的臨床應用

王韻喃等[14]選擇112例腦卒中后抑郁(PSD)伴輕度認知障礙患者作為研究對象，隨機分為對照組和治療，對照組采用常規藥物治療和心理疏導，觀察組在對照組治療基礎上加用低頻rTMS，刺激部位為左側前額葉，治療參數為，脈沖時限μs，刺激強度0.75T，刺激頻率0.5 Hz，每日刺激30次，持續刺激5 d為1個療程，完成1個療程后第3天開始下一個療程，共治療4個療程。2組患者治療第4周、8周后的漢密爾頓抑郁量表量評分、簡易精神狀態檢查量表評分以及常生活活動能力較治療前均有較大幅度改善(P<0.05)，而觀察組的改善幅度大于對照組(P<0.05)。研究認為，低頻rTMS能夠較為有效地改善腦卒中后抑郁(PSD)患者的生活能力和認知功能，能夠提高患者的生活質量。

孫佳等[15]選擇100例急性缺血性卒中后抑郁患者作為研究對象，對照組給予常規藥物治療，觀察組在對照組基礎上加用rTMS治療。rTMS治療于患者發病后的第8 d開始，刺激部位為雙側前額部，治療頻率為1 Hz，運動閾值90%，每日每側前額部刺激30次，連續治療14 d。2組患者治療后的漢密爾頓抑郁量表量評分、抑郁自評量表評分均較治療前顯著改善(P<0.05)，2組患者治療7 d后的漢密爾頓抑郁量表量評分、抑郁自評量表評分無顯著差異(P>0.05)，但治療21 d后的漢密爾頓抑郁量表量評分、抑郁自評量表評分存在顯著差異(P<0.05)；觀察組12例患者出現緊張性頭痛，但未影響治療，2組患者治療前后行心電圖、血常規、尿常規、肝功能、腎功能、水電解質及血糖等檢查均無明顯異常。研究認為，rTMS對改善急性缺血性腦卒中后抑郁患者的抑郁癥狀有一定的效果，且安全性較好。

章禮勇等[16]選擇50例輕度認知功能障礙者作為研究對象，對照組給予吡啦西坦0.8 g，3次/d，連續服用16周；觀察組給予rTMS刺激，刺激點位于雙側前額區，治療頻率5 Hz，1次/d，刺激強度為靜息運動閾值的100%，刺激量800個脈沖/d，連續治療6 d為1個療程，2個療程間隔3周，共治療4個療程。結果顯示，觀察組治療后于治療前比較，事件相關電位(ERP)P300 潛伏期明顯縮短、波幅明顯增高，蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分總分和延遲記憶得分明顯增高(P<0.05)，與對照組治療后的上述指標比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。研究認為，rTMS 治療能改善輕度認知功能障礙患者的記憶和認知功能，可在一定程度上延緩癡呆的發生。

4未來展望

當前，rTMS治療認知功能障礙的相關參數(刺激部位、頻率、時間、間隔、強度、總刺激數量等)均沒有統一標準，合并疾病導致的認知功能障礙應該選擇何種治療參數還需要在今后的研究中進一步探索?？傮w來看，rTMS作為一種無創、無痛、非介入性治療手段必然會受到廣大患者及家屬的青睞，通過不同刺激頻率，可以使大腦皮層產生興奮或抑制作用，在神經及精神疾病治療領域潛力巨大，但rTMS對腦血流量、腦組織病理生理改變以及臨床應用安全性等方面仍然需要持續探索。

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(收稿 2015-03-19)

【中圖分類號】R749.1+3

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)09-0139-03