中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭藥理機(jī)制研究進(jìn)展

葉　婷，張　宇，張　夢，陳　晶

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(哈爾濱 150040)；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院；3.山東省德州市中醫(yī)院

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·綜述與進(jìn)展·

中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭藥理機(jī)制研究進(jìn)展

葉婷1，2，張宇3，張夢1，陳晶1

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(哈爾濱 150040)；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院；3.山東省德州市中醫(yī)院

摘要：慢性心力衰竭是當(dāng)今最重要的心血管病之一，其病理機(jī)制復(fù)雜，目前已對其有較深入的研究，血流動力學(xué)障礙，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活，心肌細(xì)胞凋亡，心肌細(xì)胞肥大，心肌細(xì)胞外基質(zhì)變化及胚胎基因再表達(dá)等機(jī)制均在慢性心力衰竭的發(fā)病過程中起到重要作用。中醫(yī)藥在治療慢性心力衰竭方面經(jīng)驗(yàn)豐富，并且能夠從多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多機(jī)制、多方位進(jìn)行作用顯示優(yōu)點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：慢性心力衰竭；中醫(yī)藥；藥理機(jī)制；胸痹；心痛

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是主要的死亡原因[1]。我國流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，目前中國已有心力衰竭病人400萬例，慢性心力衰竭患病率為0.9%[2]。美國心臟學(xué)會(American Heart Association，AHA)調(diào)查結(jié)果表明，目前美國的慢性心力衰竭病人數(shù)量近600萬例，每年新增CHF病人40萬[3]。隨著全球人口老齡化進(jìn)程的日益加快，CHF發(fā)病率逐年增高，病人生存質(zhì)量差，致殘率和致死率高，其5年存活率與惡性腫瘤接近，有臨床癥狀的病人5年死亡率達(dá)60%[4]，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生學(xué)問題和臨床醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)問題。中醫(yī)學(xué)根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸屬于“喘證”“水腫”“心悸”等病證的范疇中[5]，根據(jù)其發(fā)病的病因病機(jī)制定一系列治法方藥，在臨床上取得較好收效。為更加明確中醫(yī)藥治療CHF的藥理機(jī)制，學(xué)者們進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)研究，從CHF發(fā)病的多方面病理機(jī)制入手，進(jìn)而從理論上證明中醫(yī)藥治療CHF的作用機(jī)制。

1中醫(yī)藥的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1中醫(yī)藥對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1.1中醫(yī)藥對交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)的影響慢性心力衰竭時，心臟低排血量刺激壓力感受器，進(jìn)而激活交感神經(jīng)，交感神經(jīng)被長期激活能導(dǎo)致CHF惡化。董曉蕾等[6]觀察淫羊藿總黃酮對充血性心力衰竭大鼠血漿去甲腎上腺素(Noradrenaline，NE)濃度的影響，提示中藥淫羊藿的提取物淫羊藿總黃酮可抑制心力衰竭大鼠交感腎上腺系統(tǒng)激活。

1.1.2中醫(yī)藥對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)的影響RAAS在慢性心力衰竭時的激活速度僅次于交感神經(jīng)系統(tǒng)，其激活能引起水鈉潴留，同時還有細(xì)胞和細(xì)胞外的直接作用，其主要活性物質(zhì)為血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)。AngⅡ作用于交感神經(jīng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活增加腎素釋放，正反饋促進(jìn)去甲腎上腺素分泌，還可促進(jìn)腎上腺素、血管加壓素及醛固酮(aldosterone，ALD)的釋放，最終導(dǎo)致進(jìn)行性心力衰竭惡化。闞秀蓮等[7]觀察黃芪對160例慢性心力衰竭病人血漿腎素(PRA)、AngⅡ和ALD等指標(biāo)的變化，提示黃芪與常規(guī)治療聯(lián)合，能明顯抑制慢性心力衰竭病人的RASS活性。劉革命等[8]研究表明CHF病人在基礎(chǔ)治療的同時加用康達(dá)心口服液治療后，檢測其PRA、AngⅡ、ALD水平均明顯降低，說明康達(dá)心口服液對RAAS有抑制作用。

1.2中醫(yī)藥對體液機(jī)制的影響慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中，體內(nèi)多種體液因子發(fā)生變化，包括抗利尿激素(antidiuretic hormone， ADH)、精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)、心鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、內(nèi)皮素(endothelin， ET)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等。楊偉等[9]觀察芪藶強(qiáng)心膠囊佐治80例慢性充血性心力衰竭病人，觀察治療前后抗利尿激素水平變化，證明芪藶強(qiáng)心膠囊具有佐治慢性充血性心力衰竭的作用。馬芳芳[10]觀察心力衰竭及其拆方對慢性心力衰竭大鼠水液代謝的影響，證明心力衰竭及其拆方對精氨酸加壓素具有調(diào)節(jié)作用。蔡輝等[11]觀察CHF病人服用鹿角方與地高辛二者作對照，服用鹿角方的CHF病人其心功能分級較服用地高辛的病人明顯改善，血漿ANP水平較治療前明顯下降。楊智賓[12]觀察益氣復(fù)脈注射液對氣陰兩虛型慢性心力衰竭病人治療后腦鈉肽值明顯下降，說明了益氣復(fù)脈注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療方法能顯著降低腦鈉肽水平。簡亞平等[13]觀察真武湯加味對68例慢性心力衰竭病人，治療后血漿一氧化氮、內(nèi)皮素的水平明顯下降。

2中醫(yī)藥對心室重構(gòu)的調(diào)節(jié)機(jī)制

慢性心力衰竭發(fā)生的基本病理機(jī)制即心室重構(gòu)，其臨床表現(xiàn)為心室腔擴(kuò)大、室壁肥厚和心室腔幾何形狀發(fā)生改變(橫徑增加呈球形)。心室重構(gòu)發(fā)生主要病因?yàn)樾募〖?xì)胞凋亡、心肌纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)的變化。

2.1中醫(yī)藥對心肌細(xì)胞凋亡機(jī)制的影響心肌細(xì)胞凋亡在心力衰竭發(fā)生過程中起重要作用，是心肌細(xì)胞在生理或者病理狀態(tài)下發(fā)生的一種自發(fā)的、程序化的死亡過程。CHF過程中，心肌細(xì)胞凋亡是心肌細(xì)胞數(shù)量喪失的重要形式，對其機(jī)制研究已成為當(dāng)前研究的一個熱點(diǎn)。多種基因在心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生發(fā)展過程中起調(diào)控作用，其中促凋亡基因Bax和抗凋亡基因Bcl-2被認(rèn)為與細(xì)胞凋亡作用密切相關(guān)。 潘月順等[14]探討口服芪參顆粒的同時配合運(yùn)動療法對CHF大鼠Bax、caspase-8、active-caspase-3的影響，芪參顆粒聯(lián)合運(yùn)動療法能夠顯著抑制心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡。賀振燕等[15]觀察紅景天苷對SD大鼠慢性心力衰竭模型的心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)及Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)的影響，證明其具有抗心肌細(xì)胞凋亡，抑制心力衰竭作用。

2.2中醫(yī)藥對心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)的影響MF是指心肌組織結(jié)構(gòu)中的膠原濃度和膠原容積分?jǐn)?shù)均顯著增加，其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，也是CHF發(fā)生重要病理基礎(chǔ)。周代星等[16]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)過丹參酮ⅡA預(yù)處理的心肌成纖維細(xì)胞，可顯著下調(diào)Ⅰ型膠原的表達(dá)，上調(diào)Smad7蛋白表達(dá)，且其作用具有濃度依賴性，提示丹參酮Ⅱ具有阻止和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的作用。

2.3中醫(yī)藥對細(xì)胞外基質(zhì)的影響細(xì)胞外基質(zhì)的變化在心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，而基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是心室重構(gòu)過程中基質(zhì)降解的最關(guān)鍵因素[17]。MMPs是一族鋅依賴性蛋白水解酶，能特異性的降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，進(jìn)而在CHF的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。目前研究已發(fā)現(xiàn)20余種基質(zhì)金屬蛋白酶，其中基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-2，基質(zhì)金屬蛋白酶-3、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)和活性變化常用于CHF的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。陳晶等[18]通過對CHF大鼠灌胃強(qiáng)心膠囊懸濁液，研究強(qiáng)心膠囊對CHF大鼠心功能和MMP-1、MMP-9的影響，證明強(qiáng)心膠囊能夠改善CHF大鼠左室收縮和舒張功能，降低上調(diào)的基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9蛋白表達(dá)及活性，可能是強(qiáng)心膠囊干預(yù)心力衰竭間質(zhì)重塑的重要機(jī)制之一。

3中醫(yī)藥的炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)制的影響

近年研究發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子(inflammatory cytokines，IC)可通過誘導(dǎo)左室重構(gòu)收縮功能失調(diào)、心室擴(kuò)張，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞肥厚和凋亡，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。炎性細(xì)胞因子如核轉(zhuǎn)錄因子kappaB(nuclear factor kappa B， NF-κB)、白細(xì)胞介素1 (interleukin1，IL-1)、白細(xì)胞介素6(interleukin6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等在CHF中的重要作用越來越引起人們的重視。張雙偉[19]對SD大鼠及慢性心力衰竭患者血清中的超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素1、核轉(zhuǎn)錄因子kappaB等水平測定，證明隨著心力衰竭程度的加重慢性心力衰竭時機(jī)體炎性活動明顯。陳晶等[20]觀察強(qiáng)心膠囊對CHF大鼠血漿腫瘤壞死因子-α的影響，結(jié)果顯示強(qiáng)心膠囊能顯著降低腫瘤壞死因子-α的水平，提示強(qiáng)心膠囊對CHF具有防治作用。劉金民等[21]觀察西醫(yī)常規(guī)治療同時加用健心湯后，CHF病人血清中TNF-α、IL-6水平的變化，健心湯可能通過調(diào)控血清細(xì)胞因子的水平，進(jìn)而改善心功能。吳波等[22]探討芪參益氣滴丸對CHF病人心功能及血漿超敏C反應(yīng)蛋白和B型腦鈉肽的影響，證明CHF病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸治療，可明顯降低血漿超敏C反應(yīng)蛋白和B型腦鈉肽的水平，同時降低左室收縮末內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑，增加左室射血分?jǐn)?shù)，改善心功能。

4中醫(yī)藥對氧化應(yīng)激的影響

氧化應(yīng)激是指細(xì)胞中的促氧化體系與抗氧化體系二者之間的平衡失調(diào)，其中促氧化體系占優(yōu)勢作用。氧化應(yīng)激可影響心功能進(jìn)程的多個方面，包括心肌肥大、鈣通道、興奮-收縮偶聯(lián)、基因表達(dá)等，是CHF重要的發(fā)病機(jī)制之一。賀蕾[23]探討參附注射液聯(lián)合阿托伐他汀對慢性心力衰竭病人氧化應(yīng)激和心室重構(gòu)的影響，證明參附注射液聯(lián)合阿托伐他汀有助于增強(qiáng)慢性心力衰竭病人體內(nèi)抗氧化應(yīng)激能力，有助于抑制心室重構(gòu)，改善心功能，臨床療效顯著。

5中醫(yī)藥對血管內(nèi)皮功能的影響

血管內(nèi)皮功能損害在CHF發(fā)生時具有重要作用，一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)的水平是反應(yīng)內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，NO和ET水平的變化將誘發(fā)和加重心力衰竭。洪永敦等[24]觀察CHF病人口服益氣溫陽活血利水中藥后，血漿中ET和NO水平明顯下降，得出益氣溫陽、活血利水中藥能保護(hù)CHF病人內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低ET、NO的異常分泌，治療慢性心力衰竭。

6中醫(yī)藥對心肌能量代謝的影響

心肌能量代謝障礙是CHF發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，心臟長期超負(fù)荷將耗竭心肌能量、心臟失代償進(jìn)而發(fā)生心力衰竭。劉秀娜等[25]觀察心肌梗死后CHF大鼠應(yīng)用益氣活血復(fù)方后的心肌能量代謝情況，得出結(jié)論益氣活血復(fù)方可通過激活與心肌能量代謝有關(guān)的PGC-1α因子，增加線粒體的產(chǎn)能，以此來改善和糾正心力衰竭。劉秋江[26]觀察經(jīng)加味參附顆粒干預(yù)的CHF大鼠模型，其線粒體Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性有一定程度的升高，提示加味參附顆粒可能通過提高CHF大鼠心肌的ATP酶進(jìn)而改善心力衰竭大鼠的心肌能量代謝。

7結(jié)語

通過查閱近年來國內(nèi)外中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭文獻(xiàn)，得出如下結(jié)論：①中醫(yī)藥治療CHF的主要機(jī)制包括抑制過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制；逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)；抑制炎癥反應(yīng)；抗氧化應(yīng)激；保護(hù)血管內(nèi)皮功能；保護(hù)心肌能量代謝。中醫(yī)藥對慢性心力衰竭多方面病理生理機(jī)制的影響，進(jìn)而預(yù)防及治療慢性心力衰竭。②中藥治療包括單方、復(fù)方、成藥等多方面研究，治法為益氣溫陽、活血利水、養(yǎng)陰、化痰通絡(luò)為主，涉及心、肺、脾、腎等多臟器，以心、腎為最主要臟器，治療以益氣活血、溫陽利水、化痰通絡(luò)為主要治療原則。③包括臨床觀察和動物實(shí)驗(yàn)的研究；藥物的劑型主要有注射液、口服液、片劑、膠囊等。慢性心力衰竭病理機(jī)制極其復(fù)雜，關(guān)于機(jī)制方面的研究還需繼續(xù)進(jìn)行。

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J]．中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122．

[2]邢作英，王永霞，朱明軍.慢性心力衰竭流行病學(xué)研究現(xiàn)狀及其病因[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2012，26(10)：937-938.

[3]傅毅.美國心力衰竭的診斷和治療指南[J].世界臨床藥物，2005，26(10)：17-20.

[4]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志，2007(12)：1076-1095.

[5]林家茂.溫補(bǔ)心脾、逐瘀行水方藥干預(yù)慢性心力衰竭大鼠的實(shí)驗(yàn)研究[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[6]董曉蕾，郭寒，趙智明，等.淫羊藿總黃酮對異丙基腎上腺素誘導(dǎo)心力衰竭大鼠去甲腎上腺素血管緊張素Ⅱ的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2010，39(3)：206-209.

[7]闞秀蓮，楊海波，姜華，等.黃芪對心力衰竭患者心室重構(gòu)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013， 11(1)：104-105.

[8]劉革命，丁磊，謝艷玲，等.康達(dá)心口服液對慢性心力衰竭患者血漿腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的影響[J].吉林中醫(yī)藥，2005，25(4)：12.

[9]楊偉，趙鋒倉，楊永彥，等.芪藶強(qiáng)心膠囊對慢性充血性心力衰竭患者心功能及血漿抗利尿激素的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(3)：200-202.

[10]馬芳芳.心力衰竭及其拆方對慢性心力衰竭大鼠心功能及尿液AQP2、下丘腦AVP影響的研究[D].鄭州：河南中醫(yī)學(xué)院，2014.

[11]蔡輝，胡婉英.鹿角方對充血性心力衰竭患者血漿心鈉素的影響[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，24(2)：42-44.

[12]楊智賓.益氣復(fù)脈注射液對氣陰兩虛型慢性心力衰竭治療的療效及對BNP的影響[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[13]簡亞平，張湘東，陳曉育，等.真武湯加味對慢性心力衰竭及血漿一氧化氮、內(nèi)皮素的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2013，24(2)：352-353.

[14]潘月順，郭力，李彧，等.芪藶強(qiáng)心膠囊對慢性充血性心力衰竭患者心功能及血漿抗利尿激素的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(3)：200-202.

[15]賀振燕，年建華.紅景天苷對慢性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)的影響[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，21(12)：851-852；854.

[16]周代星，李智慧，占成業(yè)，等.丹參酮ⅡA抑制心肌細(xì)胞的纖維化[J].中國組織工程研究，2013，17(20)：3715-3722.

[17]徐嬌雅，祝光禮.中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，23(1)：72-75.

[18]陳晶，周景華，曹洪欣.強(qiáng)心膠囊對慢性心力衰竭大鼠心肌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1、MMP-9蛋白表達(dá)的影響[J].世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化★基礎(chǔ)研究，2008，10(12)：46-49.

[19]張雙偉.益氣活血解毒法對慢性心力衰竭炎癥狀態(tài)的研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[20]陳晶，楊華升，楊薇.溫陽化飲、益氣活血法對心力衰竭大鼠心功能及血漿內(nèi)皮素和腫瘤壞死因子的影響[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2004，32(2)：49-50.

[21]劉金民，沈承玲，趙海濱.健心湯對充血性心力衰竭患者血清細(xì)胞因子的干預(yù)作用[J].中國中醫(yī)急癥，2004，13(1)：5-6.

[22]吳波，袁文金.芪參益氣滴丸對慢性心力衰竭患者心功能及血漿超敏C反應(yīng)蛋白和B型腦鈉肽的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19(13)：308-311.

[23]賀蕾.參附注射液聯(lián)合阿托伐他汀對慢性心力衰竭患者氧化應(yīng)激和心室重構(gòu)的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)，2012，32(10)：44-46.

[24]洪永敦，冼紹祥，陳宇鵬，等.益氣溫陽活血利水中藥對充血性心力衰竭患者內(nèi)皮素及一氧化氮的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2000，11(2)：71.

[25]劉秀娜，張艷，禮海.益氣活血復(fù)方對心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠心肌能量代謝的影響[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，34(1)：23-26.

[26]劉秋江.加味參附顆粒對慢性心力衰竭及心肌能量代謝的研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

(本文編輯薛妮)

基金項(xiàng)目：黑龍江省自然科學(xué)基金(No.H201485)

通訊作者：陳晶，E-mail：chenjing6385@163.com

中圖分類號：R541.6R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．013

文章編號：1672-1349(2016)08-0941-03

(收稿日期：2015-07-27)