中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中依從性分析

焦　巖，王東海，李國信，董　波

遼寧中醫藥大學附屬第二醫院 (沈陽 110034)

?

中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中依從性分析

焦巖，王東海，李國信，董波

遼寧中醫藥大學附屬第二醫院 (沈陽 110034)

摘要：有關冠心病心絞痛的中藥臨床試驗日益增多，分析中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中依從性的特點，提出意見和建議，加強對依從性的管理，從而提高臨床研究水平，保證試驗順利進行。

關鍵詞：冠心病心絞痛；中藥新藥；臨床試驗；依從性；心悸

藥物臨床試驗的依從性包括兩部分[1]，即受試者的依從性和研究者的依從性，這兩部分是相互影響，相互聯系的。依從性的高低決定了藥物臨床試驗質量。中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗是藥物臨床試驗的一部分，由于中藥本身的復雜性及冠心病心絞痛臨床試驗的特殊性，導致臨床試驗的依從性復雜化。隨著國內中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床研究的發展，如何提高依從性，是亟待解決的問題。

1藥物臨床試驗依從性與中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗特殊性分析

1.1藥物臨床試驗中依從性

1.1.1受試者依從性受試者依從性包含3個方面：①用藥依從性。用藥依從性是指按研究方案規范用藥，研究方案對研究藥物使用的藥量、用藥方法、用藥細節有詳細的規定。不只強調應用藥物量、實用藥物量，易忽略導入期的用藥。導入期多數使用模擬劑，受試者在此期間的依從性較低。②訪視節點依從性。嚴格限制臨床試驗訪視節點，受試者對此易忽略，認為延遲1 d～2 d無關大局，但從臨床研究角度考慮，超窗即意味本病例的失敗。③評價指標依從性。評價指標由安全性指標和療效性指標構成。安全性指標指不良事件、血尿便常規等檢查；療效性指標包括臨床癥狀、量表、理化指標等組成。任何一項指標的不完整，會影響評價的缺陷。

1.1.2研究者依從性研究者依從性主要包括[2]：①試驗設計方案依從性；②與試驗相關的各類數據收集與記錄標準、操作規程依從性；③臨床試驗采用的相關技術方法實施要求依從性。在整個研究過程中，研究者依從性的主要表現形式為[3]：①不按照規定執行研究方案；②研究者與受試者溝通不夠，對受試者缺乏耐心；③不重視保存原始文件，記錄不及時，隨意修改數據；④上報不良事件不及時、不完整。研究者的依從性差，可能影響研究進行，造成得出數據產生較大偏倚，最終影響研究結果的不可靠，價值不高。此外，由于研究者依從性差，可直接導致受試者的權益在研究中受到損害，從而違背藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)的原則。

1.1.3受試者與研究者依從性相互影響受試者與研究者依從性可獨立存在，如受試者用藥依從性、訪視節點依從性、評價指標依從性等源于受試者本身的因素；研究者的依從性同樣取決于研究者的行為。從深層次講，二者相互影響，特別是研究者的依從性對受試者的依從性的影響是巨大的，甚至在一定程度上起決定性作用。①研究者依從性降低直接降低受試者的依從性。研究者不按規定執行研究方案，直接后果是受試者不執行研究方案；而與受試者溝通不夠、對研究過程的隨意性，導致受試者對試驗嚴謹性、科學性產生質疑，從而導致不信任感。②受試者依從性低致使研究者的依從性低。受試者不能按研究方案進行用藥、訪視、并進行相應檢查，增加研究者的工作量，頻繁多次地提醒受試者，進行相關地解釋工作，最終結果可能不滿意，使得研究者積極性下降，依從性降低。特別是受試者對癥狀、用藥后結果、量表、不良事件等數據提供的隨意性，同樣導致研究者對數據記錄的隨意性、不及時、不準確、不完整性。

1.2中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗特殊性分析

1.2.1中藥新藥的特殊性療效與不良反應的不確切性，導致依從性下降。目前進行Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗的中藥新藥主要來源3個方面：①實驗研究證明有效藥物。由于受實驗設計、例數、隨機、盲法以及種屬的差異[4]，因此，實驗研究證明有效藥物應用于人體后，療效不確切；②名老中醫的經驗方；③有臨床療效的院內制劑。后兩者雖然在一定的程度上可以保證臨床療效，由于缺乏循證研究，其不良反應難以得到充分暴露。由于中藥新藥療效與不良反應的不確定性，造成受試者、研究者對研究藥物的信心下降，依從性下降。辨證論治是中醫的靈魂，同時限制了中藥新藥臨床試驗的開展。中醫強調辨證論治，個體診療，而臨床試驗采用群體研究方法，按統一流程完成一系列工作，這種研究方式與中藥強調的個體化診療不同，使一部分研究者很難接受。另一方面，中藥新藥中的Ⅰ類、Ⅴ類新藥是中藥中提取的單體成分，從嚴格意義上講，很難用中醫的理論來確定其功效，造成在“證”界定上的困難。辨證論治與臨床研究的不協調性，將降低研究者的依從性。

1.2.2冠心病心絞痛臨床試驗特殊性

1.2.2.1受試者期望值特殊性疼痛發作是困擾冠心病心絞痛病人的首要癥狀，受試者對藥物期望在于快速、有效、長遠的療效，期望值一般較高。本研究對200名受試者的一項開放式問卷調查中發現，關于心絞痛病情的緩解時限，37%的受試者可接受7 d～14 d，25%期望14 d～28 d，而28 d～56 d僅占8%。受試者高期望值下，療效偏低、或藥物起效時間慢，或試驗組、對照組的療效不一致，會導致受試者依從性下降，也直接或間接降低研究者的依從性。

1.2.2.2治療特殊性冠心病心絞痛一旦確診，就涉及冠心病的二級預防問題，用藥涵蓋阿司匹林、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、他汀類藥物，合并用藥在方案設計并不采納。事實上，不進行冠心病二級預防的病人群體有限，而已接受二級預防的病人讓其停用二級預防的藥物是困難的，大多數的研究者不認可。在這種情況下，勢必對依從性產生影響；③療效評價指標特殊性：中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗療效評價指標現階段傾向以運動負荷試驗作為評價指標。運動負荷試驗影響依從性的因素有：①受病人體力、年齡、行動、病情等限制；②誘發心絞痛；③可能造成猝死、心律失常等不良事件。有研究顯示[5]：運動平板試驗中心律失常發生率達39.72%。不利因素影響病人的期望，最終降低受試者的依從性。在目前的醫療環境下，研究者須面對發生的不良事件、尤其是嚴重不良事件，無論此種不良事件與試驗本身有無關系。評價指標的特殊性是依從性降低的一直接原因。

2提高依從性

2.1選擇合格受試者無選擇標準將同意參加臨床研究的受試者納入試驗，難以保證依從性。合格的受試者不僅是受試標準的符合，同時也是完全理解研究和治療的區別。醫學研究的主要目的是改進預防性診斷和治療程序以及對疾病病原學和病理學的認識，這與臨床治療是不同的。合格的受試者是高依從性的前提。

2.2選擇合格研究者合格的研究者應具有嚴謹的科學態度，接受過系統的GCP培訓，能夠充分理解GCP的內涵，有充足的精力和時間進行臨床研究，同時，應對中醫藥有更深層次的思考，理解與相信臨床研究對中醫藥發展的意義。

2.3履行告知義務簽署知情同意書(informed consent form， ICF)一方面是保護受試者權利，另一方面是充分、無誘導性的信息告知，明確研究的性質、目的、具體方法等，讓受試者有充足的時間考慮，并且受試者可以正確評估對試驗的期望值，有助于提高受試者的依從性。充分的告知可讓受試者明確臨床試驗目的是研究，為獲得普遍化的知識，以使其他病人從中獲益，受試者從中的獲益是不確定的。充分的告知有利于篩選合格的受試者，提高依從性。

2.4設立臨床研究協調員臨床研究協調員(clinical research coordinator，CRC)作為臨床研究者、申請者與受試者之間的紐帶，其在臨床研究中的協調作用是不可或缺的。同時，CRC可以把研究者從繁雜的工作中解放出來，提高研究者的依從性，從而保證試驗更好完成[6-7]。我國現階段，研究者并不能全身心投入臨床試驗當中，自身仍承擔繁重的臨床工作，尤其在心血管科，急危重癥病人比例較高，研究者勞動強度大，很難保證研究者依從性。中藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中，CRC可以協助研究者進行受試者的訪視，記錄不良事件，收集所有試驗數據，并進行恰當的原始文件和病例報告表的記錄；全程負責受試者及其家屬的醫學教育、訪視聯絡、接受咨詢；與機構及倫理委員會的聯絡，管理相關文件；配合臨床監查員的監查工作，并協助研究者接受稽查和視察。因此，中藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中，設立臨床研究協調員是提高研究者依從性的有效措施。

2.5運動負荷試驗該檢查由專業科室完成，須制定詳細的補償、賠償方案。運動負荷試試驗作為療效評價指標存在一定的風險，同時，也會誘發受試者心絞痛發作，且運動負荷試驗檢查時間較長，要求較高，運動負荷試驗是影響病人開展檢查不利因素。現階段，運動負荷試驗在每家醫療機構檢查的科室不相同，包括心電圖室檢查和專業科室內進行。心電圖室檢查的不利因素在于：①操作者缺乏必要的急救技能；②雖然可能有專業人員在場，但缺乏必要的急救設備及藥品；③受試者、研究者本身的不信任感。在專業科室內完成，則能有效地避免上述不利因素。同時，進行運動負荷試驗檢查，一旦發生不良事件，必須有詳細的補償、賠償方案。否則在一定程度上，受試者、研究者沒有安全感，抵觸該項檢查的。申請者應給予受試者相應的補償或賠償，不應加大研究者的風險負擔。

2.6及時通報臨床試驗進展的必要性中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗由于研究藥物療效、安全性等不確定，所以研究者、受試者對研究藥物信心不足。現階段，研究者與受試者之間，幾乎是一對一的關系，對試驗的進展情況，其中不良反應等試驗過程不清楚。研究者、受試者缺乏對試驗過程的必要了解。利用網絡，例如微信、QQ群、公眾郵箱、試驗專用網站平臺等，建立臨床試驗過程的通報機制，有助于提高臨床試驗依從性。

3小結

重視依從性管理在中藥新藥臨床試驗中意義重大，中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗中依從性包括研究者與受試者兩方面，二者依從性相互影響，不偏頗一方，須保證二者良好的依從性，才能促使整個研究的順利開展。依從性的提高有助于從根本上提高臨床研究水平，得到真實合格的數據，提高中藥新藥Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心絞痛臨床試驗的質量。

參考文獻：

[1]鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：68-73．

[2]許衛華，梁偉雄，王奇，等.臨床研究者低依從的表現、原因及對策[J].中藥新藥與臨床藥理，2009，20(3):288-290.

[3]張蓋.中藥臨床試驗中研究者依從性保障[J].實用藥物與臨床，2012，15 (3):189-190.

[4]Hackam DG.Translating animal research into clinical benefit [J].BMJ，2007，334(7586)：163.

[5]陳浩，朱良楓，汪世軍，等．冠心病患者運動平板試驗中誘發心律失常的分析[J]．心腦血管病防治，2011，11(4):313-314.

[6]卜擎燕，熊寧寧，鄒建東，等.臨床試驗的重要角色:臨床研究協調員[J].中國臨床藥理學與治療學，2006，11 (10):1190-1193.

[7]李發慶，邵蓉.臨床研究協調員在中國的職業定位[J].上海醫藥，2010，31 (11): 504-506.

(本文編輯 薛妮)

基金項目：國家“十二五”重大新藥創制項目：中藥新藥臨床評價研究技術平臺(No.2012ZX09303-017)；遼寧省中醫藥管理局基金課題：中醫藥復合干預冠心病關鍵技術的臨床應用能力建設(No.2011-lnzyxzk-05)

通訊作者：董波，E-mail:13079209896@163.com

中圖分類號：R541.6R289.5

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．014

文章編號：1672-1349(2016)08-0844-03

(收稿時間：2015-12-04)