白細胞介素-18與神經系統疾病關系的研究進展

顏瑋茹，廖春梅

廣西壯族自治區桂林市人民醫院(廣西桂林 541002)，

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白細胞介素-18與神經系統疾病關系的研究進展

顏瑋茹，廖春梅

廣西壯族自治區桂林市人民醫院(廣西桂林 541002)，

摘要：白細胞介素-18是一種具有多種生物學特性的前炎特性細胞因子，它具有誘導干擾素-γ(IFN-γ)的產生、促進T細胞分化和增殖、增強自然殺傷細胞(NK)活性等生物學作用，在增強免疫、抗腫瘤、某些自身免疫性疾病中發揮重要作用。近年來發現IL-18與中樞神經系統疾病關系密切。本研究就IL-18與中樞神經系統疾病的關系及其發病機制進行綜述。

關鍵詞：神經系統疾病；白細胞介素-18；抗腫瘤；自身免疫性疾病；發病機制

白細胞介素-18(IL-18)是近年發現具有多種生物學特性的前炎特性細胞因子，由Okamura等在1995年從經過熱滅活痤瘡丙酸桿菌和脂多糖處理過的小鼠肝臟提取物中純化得來，起初命名γ-干擾素誘導因子(IGIF)，后于1996年Ushio克隆出人的IGIF后，則被命名IL-18。IL-18來源于活化的單核細胞、巨噬細胞、小神經膠質細胞和樹突細胞等，具有誘導干擾素-γ(IFN-γ)的產生、促進T細胞分化和增殖、增強自然殺傷細胞(NK)細胞活性等生物學作用，IL-18受體廣泛存在于中樞神經系統[1]，在抗感染、免疫調節和慢性炎癥性疾病發病過程中起重要作用。本研究主要針對IL-18與神經系統疾病的關系和其發病機制進行綜述。

1IL-18相關的神經系統疾病

1.1IL-18與腦梗死IL-18是一種促炎癥反應細胞因子，在動脈粥樣斑塊中多種細胞如內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞均表達IL-18，與動脈粥樣硬化的發展關系密切。缺血誘導表達的細胞因子啟動的是一種級聯過程，故急性腦梗死病人早期存在持久的炎性反應[2]。細胞因子通過各種機制加劇腦缺血損傷并激活急性期反應因子的合成，其中IL-18是缺血再灌注損傷中重要的炎性細胞因子。Hedtj?rn等[3]對新生鼠缺血缺氧模型發現，在再灌注后1 d～14 d損傷側腦組織IL-18 mRNA和蛋白的表達逐漸增多，損傷后14 d為表達高峰，ELISA測定證實缺氧缺血后3 d～6 d活性IL-18分別增加70%和36%，這提示在缺氧缺血性腦損傷中IL-18發揮促損傷作用。黃日忠[4]發現急性腦梗死血漿IL-18濃度明顯升高，與入院時神經功能缺損評分呈顯著正相關。左平祥等[5]指出IL-18與缺血性腦血管病密切相關，可增加斑塊易損性，其升高程度與腦梗死面積和嚴重程度及預后密切相關。故IL-18在急性缺血性腦卒中時是反應炎癥反應的可靠生物標志物。

1.2IL-18與腦出血隨著研究腦出血發病機制的不斷深入，發現IL-18參與腦出血病理生理過程，通過不同的途徑加重腦損害。腦出血后膠質細胞分泌大量IL-18，并經過破壞的血腦屏障釋放到外周血，血漿和腦脊液IL-18含量明顯升高，且IL-18與自發性腦出血引起的死亡率相關。何永利等[6]發現在急性腦出血病人血清中IL-18的濃度顯著增高，并于72 h達高峰，血清IL-18的水平與氧化應激效應呈正相關，提示IL-18參與急性腦出血炎癥過程。李玲等[7]在實驗免疫組化染色顯示出腦出血后血腫周圍組織神經細胞及膠質細胞分泌較多的IL-18，IL-18呈延遲性上調及其表達水平相對持久，其表達高峰位于腦出血后7 d，14 d開始下降，但仍維持在較高水平。楊志輝等[8]發現血漿IL-18濃度與腦室積血量、格拉斯哥昏迷指數積分和住院期間死亡率相關。總之，上述研究表明腦出血病人血漿和腦脊液IL-18的含量均升高，IL-18可作為腦出血病情進展的一個預測指標。

1.3IL-18與新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)HIE是因宮內窘迫、新生兒窒息等原因所致的腦部缺氧缺血性病變，是危及患兒生命及生活質量的首要因素。HIE發病機制復雜，目前較認可的是腦組織缺血以及缺血后再灌注損傷機制。在腦組織的缺血再灌注損傷過程中，IL-18主要通過促進組織炎癥反應而加重腦組織的損傷程度[9]。在HIE全過程均有IL-18分泌增加，在病情加重過程中IL-18釋放更具有重要作用。余增淵等[10]發現IL-18作為促損傷因子表達與病情有關，當腦細胞缺氧缺血程度越重，IL-18表達越明顯，腦水腫和腦細胞凋亡越嚴重，且重癥HIE血清IL-18水平下降更為緩慢。這些均提示監測血清IL-18的水平變化對HIE 的早期診斷、病情判斷及預后評估具有重要意義。

1.4IL-18與多發性硬化(MS)MS的特征是中樞神經系統炎性脫髓鞘，是一種由CD4+T細胞介導的自身免疫性疾病。CD4+T細胞分為Th1和Th2細胞，Th1型細胞和單核細胞參與了MS的脫髓鞘過程，由免疫細胞產生的IL-18在MS的發病中起關鍵作用。李森美等[11]研究顯示MS病人血清和腦脊液IL-18水平均增高，且活動期比緩解期增高。呂潔等[12]發現抗CD3/CD28誘導外周血單個核細胞生成的IL-18在復發緩解型和繼發進展型MS增多，IL-18在增強MS的Th1型免疫反應中具有重要作用，可正向調節細胞免疫使病情加重。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)是CD4+T細胞介導的自身免疫病，是MS的理想的實驗動物模型。Jander等[13]采用半定量RT-PCR研究發現IL-18和IL-12能在EAE大鼠脊柱中穩定表達，且在急性期IL-18mRNA表達增強并伴有ICEmRNA的誘導，表明在中樞神經系統中Th1細胞介導的免疫應答的放大存在IL-18 /ICE途徑。用特異性寡核苷酸引物從EAE大鼠腦組織中鑒定并分離出IGIF，發現在EAE初期和活動期IGIF轉錄增加，并利用其PCR產物合成重組蛋白并制備IGIF抗體，大鼠被用IGIF抗體處理后，被發現EAE的發展阻止；且能夠降解IL-18信號肽的caspase-1酶被關閉后能降低EAE的發病率及嚴重度，說明IL-18參與EAE早期發病。故IL-18即可作為MS髓鞘損傷的重要標志，也可作為觀察MS是否活動的指標。抗IL-18抗體在EAE模型中能緩解EAE癥狀，而國內利用IL-18治療疾病也有報道。故降低IL-18活性減少Th1免疫應答的方法可望成為來來治療MS的新方法。

1.5IL-18與吉蘭-巴雷綜合征(GBS)GBS是一種由體液免疫和細胞免疫共同介導的周圍神經炎性脫髓鞘疾病，而實驗性變態反應性神經炎(EAN)為研究GBS的動物模型。在EAN大鼠神經根血管周圍和血管實質IL-18蛋白表達增加，并主要與巨噬細胞激活抗原1陽性細胞(ED1+)相關聯，故IL-18可能在免疫脫髓鞘疾病中起作用。彭濤等[14]發現GBS病人血清和腦脊液IL-18含量升高且與病情嚴重程度相一致，提示IL-18參與GBS的發病。在PO肽180-199和弗氏完全佐劑誘導的EAN中用抗IL-18單克隆抗體可有效緩解EAN的臨床和病理表現，且PNS炎性細胞浸潤減少和自身反應Th1細胞功能不全，提示抗IL-18單克隆抗體抑制EAN的機制為使Th1/Th2平衡偏向Th2，故IL-18拮抗劑可成為GBS的治療新手段。

1.6IL-18與腦腫瘤 IL-18在調節腫瘤血管生成，腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移和免疫逃逸過程中有重要作用，使其不僅可抑制腫瘤的發生發展，也能促進腫瘤進展。IL-18能刺激人體免疫系統活化殺滅腫瘤細胞，達到藥物治療和腫瘤免疫治療的雙重療效[15]。李春暉等[16]證實轉染IL-18的骨髓基質干細胞對大鼠腦膠質瘤有明顯的抑制作用。在建立鼠B16-gp100惡性腦腫瘤模型進行IL-18轉基因治療時發現進行轉染IL-18的治療組其腫瘤生長受明顯抑制且動物生存期延長。在免疫組化試驗中發現多種正常黏膜上皮細胞大量表達IL-18，而在癌組織中表達的陽性率明顯下降，尤其是中低分化的病例，低表達甚至不表達IL-18[17]，表明在缺乏IL-18誘導腫瘤免疫的條件下，腫瘤組織的侵襲、轉移能力有所提高。相對IL-18的抗癌效果，其明顯的促進癌變效應在新近的研究中也得到廣泛的重視。免疫系統能夠消除腫瘤細胞和變異細胞，但癌細胞也能擺脫這種機制，IL-18是腫瘤細胞實現免疫逃逸的重要因子[18]。在胃癌病人中發現與非腫瘤區相比IL-18在腫瘤區域的表達明顯升高并與遠隔相關。血管內皮生長因子(VEGF)可調節IL-18的產生，其mRNA和蛋白水平的增加與VEGF呈時間和劑量依賴性。VEGF通過調控反應性氧中間物和ERK1/2通路增加IL-18的表達，VEGF也會誘發IL-18的表達，均表明在腫瘤組織中IL-18和VEGF產生間的正反饋效應，腫瘤通過這個正反饋自動調節機制得以迅速發展。綜上，IL-18在腫瘤中的作用具有兩面性，其具體調控機制和作用條件需深入研究。

1.7IL-18與神經系統炎癥性疾病IL-18在神經系統炎癥性疾病的病理生理過程中具有重要作用。IL-18在感染過程中對宿主反應有兩方面作用：一方面IL-18誘導IFN-γ生成而保護宿主，并在非特異性反應中作為免疫刺激因子協助特異性T細胞和B細胞介導免疫反應；另一方面某些感染的病變過程由IL-18介導，可對宿主造成明顯損傷并干擾靶細胞治療。在細菌性腦膜炎的CSF中IL-18表達增高明顯，但病毒性腦膜腦炎IFN-γ顯著上升而IL-18僅略有增高，提示IL-18參與細菌性腦膜炎內源性炎癥反應損傷。將病毒性腦膜炎小鼠血清、脾臟和肝臟組織的勻漿體外培養后發現MHCⅡ/CD8 依賴的IFN-γ大量產生，且IL-18水平增高，但IL-18缺陷的小鼠IFN-γ產生則明顯減少，提示在病毒性腦炎中IL-18通過誘導IFN-γ的合成和釋放并激活小膠質細胞清除病毒。結核性腦膜炎病人腦脊液IL-18升高，其高表達與結核性腦膜炎病變程度和發展有關；且IL-18的產生物具有強大釋放TNF-α的能力，而TNF-α的生成明顯增多能有效激活多種級聯因子并加速炎癥反應的發展[19]。但在口腔皰疹性腦炎小鼠體內卻沒有檢測到IL-18，且IL-18拮抗劑在體外也不能消滅口腔皰疹病毒。故IL-18在神經系統炎癥性疾病具體機制尚有待進一步研究。

1.8IL-18與重癥肌無力(MG)MG是由乙酰膽堿受體介導、補體參與和依賴細胞免疫的神經肌肉接頭傳遞功能障礙的自身免疫性疾病。IL-18是一種雙向調節因子，同時促進Th1、Th2細胞增殖，誘導IFN-γ、TNF、IL-4、IL-2的表達而參與MG發病過程。陳敏等[20]發現MG患者端粒酶活性與血清IL-18水平呈直線正相關，推測IL-18通過上調IL-2、TNF、IL-4、GM-CSF等細胞因子的表達來間接上調CD4+T淋巴細胞的端粒酶活性，導致MG發生。張麗香等[21]證實MG患者血清中IL-18水平均顯著增高，全身型明顯高于眼肌型，且血清IL-18水平與肌無力絕對評分呈顯著正相關，MG病情越重則血清IL-18水平越高，并隨病情改善而降低。IL-18參與MG發病及加重過程，血清IL-18水平可成為觀察MG病情變化的臨床指標之一。實驗性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)是研究MG的模型。IL-18拮抗劑可抑制乙酰膽堿受體誘導的EAMG的臨床癥狀。Anti-IL-18通過抑制在EAMG不同階段T淋巴細胞反應后而不同程度抑制EAMG發展，并使Th1型細胞因子下調和Th3型細胞因子TGF-β上調，但Th2型細胞因子無變化，且這種Th1向Th3應答的轉換伴隨著CD40L、部分CD28分子水平下調與CTLA-4水平的上調，這為臨床研究MG免疫發病機制和治療提供新思路。

1.9IL-18與創傷性腦損傷IL-18是創傷性腦損傷病理生理過程中一個關鍵細胞因子。在視神經擠壓傷的大鼠模型中IL-18基因和蛋白上調，參與腦神經損傷后炎癥反應。Yatsiv等[22]報道小鼠創傷后24 h內IL-18開始表達，傷后第7天達高峰，而人創傷后第10天腦脊液IL-18也達高峰；且將IL-18特異性抑制劑IL-18BP在給傷后1 h小鼠體內注射后腦內IL-18水平明顯降低，傷后第7天神經元明顯好轉；但在注射IL-18BP24 h后腦水腫并無好轉，這提示在腦損傷后炎癥反應中有其它炎癥介質比IL-18更早發揮作用，故有待進一步研究。

1.10IL-18與阿爾茨海默病(AD)AD病因尚未明確，許多研究發現可能與大腦內慢性炎癥反應相關。AD病人在給予外周單核細胞刺激后IL-18的含量增高且和認知損害相關。在中國漢族人口中IL-18基因啟動子區中-607CC/-137GG的基因型可明顯增加晚發型AD的發病風險[23]。有學者對339例AD白人進行基因分型發現IL-18基因多態性與AD密切相關，提示IL-18參與AD病理過程[24]。

1.11IL-18與帕金森病(PD)PD黑質致密部存在大量反應性人類白細胞抗原-DR陽性小膠質細胞，證明其進程與炎癥相關。圍繞于多巴胺能神經細胞的小膠質細胞活化及隨后引起的神經炎癥使PD神經損傷被擴大，加快炎癥和神經元死亡的前饋循環。Sugama等[25]向IL-18基因敲除的動物注射多巴胺能神經細胞特異性神經毒素后能使其在黑質致密部活化的小膠質細胞減少，提示IL-18可能參與多巴胺能神經細胞的退化。但IL-18在PD的具體發病機制尚不完全明確，現仍在進一步研究中。

2IL-18參與神經系統疾病發病機制的可能機制

2.1IL-18激活核轉錄因子-κB(NF-κB)等信號轉導途徑IL-18通過活化NF-κB，刺激其它致炎細胞因子生成，在腦損傷后共同促進腦組織的過度炎癥反應并介導神經元凋亡。NF-κB是一種重要的轉錄調節因子，能調節多種炎癥和免疫基因表達，在中樞神經系統的神經塑型、發育和變性等過程中擔有重要作用。在抗CD3單抗存在下，IL-18可激活小鼠Th1細胞的NF-κB，上調IL-2基因的表達，并誘導某些細胞產生IL-1β。在髓樣分化因子介導下，IL-18和IL-1β可誘導IL-1受體相關激酶(IRAK)與腫瘤壞死因子α受體相關因子(TRAF)形成復合體，并通過IRAK-TRAF6信號途徑活化NF-κ激酶(NKK)和Iκ激酶(IKK)，從而IκB快速磷酸化并活化前炎癥因子基因，大量炎癥因子被釋放造成組織損傷。IL-18可誘導單核細胞趨化蛋白-1、IL-8、巨噬細胞炎癥蛋白-1和某些黏附分子的表達，吸引、黏附和激活單核細胞、中性粒細胞及淋巴細胞等，致缺血缺氧后腦組織被破壞。NF-κB活性在腦缺血缺氧損傷時明顯增強并啟動參與炎癥反應的一系列炎癥因子表達，誘導多種促損傷的酶類轉錄合成后導致腦損傷加重。NF-κB還可調控多種與凋亡相關基因的表達從而導致神經細胞損傷。p53和c-myc在細胞凋亡中發揮重要作用。在腦缺血后NF-κB通過誘導p53和c-myc基因表達，抑制NF-κB的激活而保護腦組織。

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)參與IL-18的信號轉導，是與細胞增殖、分化或凋亡密切相關的細胞內信號轉導酶類。MAPK在信號傳導過程中占據重要位置，是將細胞外信號傳導到細胞核的重要介導者。腦缺血發生時通過各種包膜受體介導激活蛋白激酶C途經、腺苷酸環化酶途經、肌醇三磷酸激酶途經、酪氨酸受體途經和鈣調蛋白等途經，再激活MAPK級聯反應。在細胞缺血時MAPK信號傳導途徑中各亞類通路均會發生相應變化參與細胞損傷或修復過程的調控，在神經元細胞死亡和存活中起重要作用。IL-18處理Th1型細胞可致Src激酶家族和MAPK中的一種蛋白酪氨酸激酶p56lck磷酸化，而p38MAPK特殊抑制劑可降低IL-18活性并減少環氧化酶-2生成，這均提示在腦損傷中IL-18可能通過激活MAPK發揮作用。

信號轉導及轉錄激活因子3(STAT3)在細胞生存和增殖調節過程中發揮重要作用，細胞的損傷能激活STAT3并使其發生磷酸化有效發揮神經保護作用[26]。中樞神經系統受損后多條通路都可激活STATs。腦和脊髓損傷后釋放出多種細胞因子以及生長因子激活STATs，且組織受損后STATs也可被自由基、興奮性神經遞質和炎性因子激活而發揮作用，其中 STAT3在腦缺血及神經損傷后具有神經保護功能。研究發現在小鼠海馬HT-22細胞中IL-18是通過激活STAT3和MAPK途徑發揮作用[27]。

2.2調節N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)受體和激活中樞神經系統膠質細胞參與腦損傷NMDA受體是一種廣泛分布于中樞神經系統神經元突觸的離子型谷氨酸受體，參與興奮性突觸傳遞、突觸可塑性、神經元長時程增強(LTP)和長時程抑制等神經功能活動，在腦缺血、慢性疼痛、帕金森病、精神分裂癥等眾多神經系統疾病中起至關作用。在病理狀態下如腦缺血時谷氨酸大量釋放且介導過量Ca2+內流激活蛋白酶和核酸內切酶，促進NO和自由基產生，改變線粒體膜滲透性，誘導神經元損傷或死亡。神經元的NMDA興奮性突觸后電流幅度明顯降低將損害神經元突觸的可塑性并抑制LTP形成，使空間學習能力發生障礙[28]。IL-18能明顯抑制離體的NMDA受體介導的突觸后電位的振幅，使NMDA受體通道電流幅度減弱，LTP被損害，這表明IL-18對神經元突觸可塑性的形成有直接神經調變作用。IL-18不但通過介導NMDA受體的表達影響發育期大腦學習和記憶功能，且介導神經元細胞凋亡加重腦損害。腦缺血后反應性的星形膠質細胞增生，但過度增生活化的膠質細胞可釋放有害因子如TNF、IL-1β、干擾素等致遲發性神經元死亡。研究發現鼠膠質細胞能產生IL-18并與之發生應答，當IL-18缺乏時膠質細胞的激活被抑制[29]，表明IL-18在中樞神經系統膠質細胞的激活中起關鍵作用并通過此途徑參與腦損傷的惡化進程。目前尚不清楚在腦神經元細胞有IL-18表達能否說明IL-18可直接作用于神經元細胞而發揮毒害作用，有待進一步研究。

2.3影響其他細胞因子參與腦損傷IL-18是一個在不同免疫背景下參與調節Th1和Th2類應答的細胞因子，能誘導Th1細胞產生細胞因子IL-2和IFN-γ，并協同加強IL-12作用。受IFN-Y刺激后，Th1細胞、NK細胞、激活的B細胞和巨噬細胞/小神經膠質細胞均可表達IL-12。IL-12和IL-18均在參加前炎性反應的同時加強細胞介導的細胞毒作用。IL-18通過刺激Th1細胞、NK細胞表達較高水平Fas受體，增強 Fas-FasL系統介導的細胞毒作用，同時上調NK細胞介導細胞毒作用。故IL-18不但通過引起腦細胞炎癥反應間接導致腦損傷，且通過增強免疫細胞的細胞毒作用直接引起腦損傷，從而促進疾病進展。

3結語

IL-18具有誘導IFN-γ的產生、促進T細胞分化和增殖、增強NK細胞活性等生物學作用，在神經系統疾病中研究已取得許多進展。臨床通過anti-IL-18或IL-18BP等降低IL-18活性來抑制免疫應答可能為新的治療方法，但由于神經系統疾病免疫紊亂的復雜性和多變性，IL-18在其發病中的確切機制及其臨床應用仍將不斷深入研究。

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(本文編輯薛妮)

基金項目：桂林市科學研究與技術開發計劃(No.20040212)

中圖分類號：R749R259

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．018

文章編號：1672-1349(2016)08-0855-05

(收稿日期：2015-07-31)

E-mail：yanweiru999@163.com