輔酶Q10對帕金森病治療的研究進展

劉　菲綜　述　李秀華△　賈　軍審　校

1)山東大學附屬千佛山醫(yī)院神經內科　濟南　250014　2)首都醫(yī)科大學生理教研室　北京　100069　3)首都醫(yī)科大學神經生物學國家重點實驗室　北京　100069

?

·綜述與講座·

輔酶Q10對帕金森病治療的研究進展

劉菲1)綜述李秀華1)△賈軍2，3)審校

1)山東大學附屬千佛山醫(yī)院神經內科濟南2500142)首都醫(yī)科大學生理教研室北京1000693)首都醫(yī)科大學神經生物學國家重點實驗室北京100069

【摘要】帕金森病是一種常見的中樞神經系統(tǒng)變性疾病，除具有典型的運動癥狀外還伴多種非運動癥狀。輔酶Q10作為一種脂溶性抗氧化劑，可清除自由基，減少氧化應激反應。近期研究發(fā)現，其在神經系統(tǒng)疾病中也具有一定的營養(yǎng)和保護作用，一系列動物及臨床試驗均證明了輔酶Q10對PD的神經保護作用，

【關鍵詞】帕金森病；輔酶Q10；氧化應激；治療

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種中老年人常見的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，其主要病理變化是中腦黑質、紋狀體多巴胺能神經元變性壞死及路易小體的形成，主要臨床表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)異常及睡眠、情緒障礙等非運動癥狀。隨著年齡的增長，PD的發(fā)病率和患病率均顯著增高，嚴重的功能障礙顯著降低了患者的生活質量，給家庭及社會帶來了極大的負擔。目前PD的病因尚不明確，一般認為PD的發(fā)生、發(fā)展可能與遺傳因素、氧化應激、線粒體功能障礙、免疫功能異常和環(huán)境因素等有關，其中線粒體功能障礙及氧化應激備受研究界的關注。輔酶Q10作為一種抗氧化劑，可清除自由基，減少氧化應激，近期研究發(fā)現，其在神經系統(tǒng)疾病中也具有一定的營養(yǎng)和保護作用。研究證明其對PD這一神經變性疾病具有一定的治療作用，現就輔酶Q10對PD的治療做一簡要綜述。

1輔酶Q10的抗氧化作用

輔酶Q10作為一種脂溶性抗氧化劑，是線粒體呼吸鏈酶復合體I的電子接受體，在細胞偶聯(lián)磷酸化和線粒體呼吸鏈電子傳遞中起傳遞電子的作用，可清除自由基，減少氧化應激反應。目前在國內被廣泛應用于心力衰竭、心肌病、心肌炎和肝炎等疾病的治療中，輔酶Q10在其他疾病的治療作用也正慢慢被人們所發(fā)現。人們在對秀麗隱桿線蟲的相關研究中發(fā)現輔酶Q10可明顯減低氧化應激水平從而延長秀麗隱桿線蟲的壽命[1]。體外細胞實驗發(fā)現輔酶Q10具有明顯的抗氧化作用，可有效地保護人臍靜脈上皮細胞免受高血糖的氧化損害[2]，減少燈光刺激所引起的晶狀體上皮細胞的凋亡[3]，對皮膚組織的真皮細胞及表皮細胞也具有同樣的保護作用，可增加相應細胞的數目[4]。Tawfik等[5]發(fā)現輔酶Q10可降低氧化應激程度，明顯改善毛果蕓香堿誘導的威斯特癲癇鼠的臨床癥狀，且可減少苯妥英鈉抗癲癇過程中對認知、記憶功能的損害。

2輔酶Q10的神經保護作用

神經系統(tǒng)變性疾病是一組原因不明的慢性進行性損害神經組織的疾病，病理上主要表現為逐漸通常是對稱性和不斷進行的神經元損害。關于其病因及發(fā)病機制，目前有許多假說：遺傳因素、氧化應激、環(huán)境因素、興奮性毒性、神經營養(yǎng)因子障礙及自身免疫機制等，確切的機制尚未明確，遺傳背景基礎上的氧化損害是其主要病因。輔酶Q10作為一種抗氧化劑是否可用于神經系統(tǒng)變性疾病的治療，研究學者們也進行了相應的研究。

通過觀察CoQ10對大量動物模型行為影響及臨床試驗的研究，國內外對其是否具有神經保護作用、能否改善疾病癥狀的觀點不一。部分研究發(fā)現輔酶Q10具有一定的神經保護作用，對鐵誘導的多巴胺神經元凋亡具有一定的抑制作用[6]，可減少β淀粉樣蛋白所致的大腦皮質細胞的損傷[7]，且隨著濃度的增加其神經保護作用更明顯。Matthews等[8]通過給12個月及24個月大小的老鼠輔酶Q 10 200 mg/d的研究發(fā)現，實驗組較對照組大腦皮質線粒體輔酶Q10的濃度明顯增加，并發(fā)現輔酶Q10可明顯減少3-硝基丙酸所引起的紋狀體損害，進一步說明了其具有抗氧化應激、神經保護作用，可用于神經變性疾病的治療中。Dumont等[9]對Tg19959阿爾茨海默病(AD)轉基因鼠給予輔酶Q 10治療的研究中發(fā)現，輔酶Q10可減少AD轉基因小鼠腦內的淀粉樣蛋白斑及Aβ42的水平，表明其具有抗氧化應激的作用，通過對AD模型鼠空曠試驗、水迷宮試驗的觀察，發(fā)現輔酶Q10雖然對AD模型鼠運動功能的改善不明顯，但可以明顯改善其記憶、適應等認知功能。類似的研究發(fā)現輔酶Q10對亨廷頓病及纖維肌痛癥也同樣具有行為學及癥狀學的改善作用[10]對R6/2轉基因鼠——亨廷頓病模型的研究，結果并未發(fā)現輔酶Q10對其運動行為及一般健康癥狀的明顯改善作用，初步考慮可能與喂養(yǎng)及營養(yǎng)狀況有關。綜合目前國內外的研究狀況，輔酶Q10具有一定的抗氧化應激、神經保護作用，可改善神經退行性變疾病的癥狀，理論上也可用于PD的治療研究。

3輔酶Q10與PD的治療

引起PD患者黑質多巴胺能神經元變性的確切機制尚不清楚，近年來的研究表明，除了遺傳易感性和環(huán)境因素以外，來自體內或體外的氧化應激異常所導致的自由基形成及線粒體功能障礙在該病的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色。Mischley等[13]通過對26名確診為PD的患者及嚴格年齡、性別匹配的對照組人員體內的抗氧化劑(包括谷胱甘肽、維生素E、輔酶Q10及硫辛酸)含量進行了評估，發(fā)現PD患者體內抗氧化劑的含量較正常對照人群減低，并且輔酶Q10的含量顯著低于正常人群。Gotz等[14]發(fā)現應用神經保護劑——司來吉蘭的PD病人中還原型輔酶Q10較無保護劑治療組病人明顯降低。Sohmiya等[15]也同樣發(fā)現PD患者輔酶Q10水平低于正常對照人群，且氧化型輔酶Q10占總輔酶Q10的比例增高。由此推斷CoQ10可能是影響PD患者病情的重要因素，根據其抗氧化作用，理論上輔酶Q10也可用于PD的治療，拮抗PD患者的線粒體功能障礙、減低其氧化應激，以此緩解PD患者的癥狀，對此人們也進行了相關研究。

目前PD的治療指南中，尚無足夠證據支持輔酶Q10作為神經保護藥物用于帕金森病的治療。國內外對輔酶Q10是否對PD有治療效果也意見不一。Shults等[16]發(fā)現MTPT處理的PD小鼠紋狀體多巴胺神經元較正常對照組明顯降低，加用輔酶Q10的喂養(yǎng)組多巴胺神經元明顯高于無輔酶Q10喂養(yǎng)組，可見輔酶Q10可一定程度上減少多巴胺神經元的丟失。Beal等[17]也通過類似的試驗觀察輔酶Q10對MPTP神經毒性的影響，結果同樣發(fā)現MPTP可明顯減少多巴胺的含量，而輔酶Q10+MPTP組腦內多巴胺含量較單純MPTP組高37%，差異具有統(tǒng)計學意義；并且輔酶Q10可減少酪氨酸羥化酶免疫反應陽性纖維(反應多巴胺的含量)的丟失。Cleren等[18]研究也有類似的發(fā)現，進一步證明了輔酶Q10的神經保護作用，可用于帕金森病的治療研究。輔酶Q10不僅對MPTP誘導的PD動物模型有保護作用，且對魚藤酮和6-OHDA所引起的神經損害也具有改善作用。Abdin等[19]對魚藤酮誘導的PD鼠模型進行了研究，發(fā)現輔酶Q10可改善氧化應激、增加血漿輔酶Q10水平、改善PD模型木僵狀態(tài)。李熙東等[20]采用Nissl染色和TUNEL檢測法觀察6-OHDA建立的PD大鼠黑質病理變化，研究發(fā)現給予輔酶Q10治療的試驗組大鼠的黑質凋亡細胞數明顯少于對照組，提示CoQ10能有效減輕6-OHDA引起的中腦黑質神經元凋亡，進一步印證了輔酶Q10對PD大鼠中黑質神經元的損傷具有保護作用。

初步的的臨床試驗也已經開展。Strijks等[21]通過對10例PD患者進行了每天200 mg輔酶Q10為期3個月的試驗研究，應用UPDRS評分及運動功能測驗來評定輔酶Q10的治療效果，并未發(fā)現相應的臨床改觀。然而Shults[22]領導的一項多中心雙盲試驗對輔酶Q10是否可以減緩早期PD患者的進展也進行了為期16個月的研究，試驗組分別給予300 mg、600 mg及1 200 mg輔酶Q10，治療前后行UPDRS評分以評估病情，試驗結果顯示試驗組PD病人的分數低于對照組，在1 200 mg劑量分數最低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，充分證明了輔酶Q10對PD治療作用。但由于受試病例人數有限，尚不能明確證實輔酶Q10的療效；之后他們對17位PD病人大劑量輔酶Q10(1 200 mg、1 800 mg、2 400 mg和3 600 mg)的治療效果進行了研究，分別檢測血漿輔酶Q10的水平，結果發(fā)現2 400 mg的輔酶Q10治療后血漿水平達到高峰，并發(fā)現大劑量輔酶Q10無明顯不良反應，對于臨床用于帕金森病人治療的安全性得到印證[23]。同期Müller等[24]對28位PD病人進行了中劑量360 mg輔酶Q10為期4周的雙盲試驗研究，結果同樣發(fā)現360 mg輔酶Q10可明顯改善患者的視覺功能(通過法恩斯沃斯孟塞爾100色相測試評定)，但對其運動功能—— UPDRS III評分卻無明顯治療作用。

4問題與展望

帕金森病(PD)是中樞神經系統(tǒng)常見的一種神經退行性變性疾病，其嚴重的運動及非運動功能障礙明顯降低了PD患者的生活質量，給社會及家庭帶來了極大的負擔，因此為PD患者提供有效的治療方案迫在眉睫。輔酶Q10具有抗氧化應激作用，相應的動物及臨床研究發(fā)現其具有一定的抗氧化作用，可改善PD患者的部分癥狀。但缺乏明確的依據證實輔酶Q10的PD治療作用，因此更多的臨床研究、大樣本研究及多方位評定治療效果研究有待進一步開展，為PD患者提供有效的治療方案打下基礎。

5參考文獻

[1]Ishii N，Senoo-Matsuda N，Miyake K，et al.Coenzyme Q10 can Prolong C. elegans lifespan by lowering oxidative stress[J]. Mechanisms of Ageing and Development，2004，125(1)：41-46.

[2]Tsuneki H，Sekizaki N，Suzuki T，et al.Coenzyme Q10 Prevents high glucose-induced oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells[J]. Eur J Pharmacol，2007，566(1-3)：1-10.

[3]Kernt M，Hirneiss C，Neubauer AS， et al.Coenzyme Q10 Prevents human lens epithelial cells from light-induced apoptotic cell death by reducing oxidative stress and stabilizing BAX/Bcl-2 ratio[J]. Acta Ophthalmologica，2010，88(3)：e78-e86.

[4]Muta-Takada K，Terada T，Yamanishi H，et al.Coenzyme Q10 Protects against oxidative stress-induced cell death and enhances the synthesis of basement membrane components in dermal and epidermal cells[J]. Biofactors，2009，35(5)：435-441.

[5]Tawfik MK.Coenzyme Q10 enhances the anticonvulsant effect of phenytoin in pilocarpine-induced seizures in rats and ameliorates phenytoin-induced cognitive impairment and oxidative stress[J]. Epilepsy & Behavior，2011，22(4)：671-67.

[6]Kooncumchoo p，Sharma S，Porter J，et al.Coenzyme Q(10) Provides neuroprotection in iron-induced apoptosis in dopaminergic neurons[J].J Mol Neurosci，2006，28(2)：125-141.

[7]Choi H，Park HH，Koh SH，et al.Coenzyme Q10 Protects against amyloid beta-induced neuronal cell death by inhibiting oxidative stress and activating the P13K Pathway[J]. NeuroToxicology，2012，33(1)：85-90.

[8]Matthews RT，Yang L，Browne S，et al.Coenzyme Q10 administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective effects[J].Proc Natl Acad Sci USA，1998，95(15)：8 892-8 897.

[9]Dumont M，Kipiani K，Yu F，et al.Coenzyme Q10 decreases amyloid pathology and improves behavior in a transgenic mouse model of Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis ，2011，27(1)：211-223.

[10]Hickey MA，Zhu C，Medvedeva V，et al.Evidence for behavioral benefits of early dietary supplementation with CoEnzymeQ10 in a slowly progressing mouse model of Huntington′s disease[J].Molecular and Cellular Neuroscience，2012，49(2)：149-157.

[11]Cordero MD，Cano-Garcia FJ，Alcocer-Gomez E，et al.Oxidative stress correlates with headache symptoms in fibromyalgia：coenzyme Q10 effect on clinical improvement[J].PLoS ONE， 2012，7(4)：e35 677.

[12]Li XJ，Menalled LB，Patry M，et al.Comprehensive Behavioral Testing in the R6/2 Mouse Model of Huntington′s Disease Shows No Benefit from CoQ10 or Minocycline[J].PLoS ONE，2010，5(3)：e9 793.

[13]Mischley LK，Allen J，Bradley R.Coenzyme Q10 deficiency in patients with parkinson′s disease[J].Journal of the Neurological Sciences，2012，318(1-3)：72-75.

[14]Gotz ME，Gerstner A，Harth R，et al.Altered redox state of platelet coenzyme Q10 in parkinson′s disease[J].J Neural Transm，2000，107(1)：41-48.

[15]Sohmiya M，Tanaka M，Wei Tak N，et al.Redox status of plasma coenzyme Q10 indicates elevated systemic oxidative stress in parkinson′s disease[J].Journal of the Neurological Sciences，2004，223(2)：161-166.

[16]Shults CW，Haas RH，Beal MF.A possible role of coenzyme Q10 in the etiology and treatment of parkinson′s disease[J].Biofactors，1999，9(24)：267-272.

[17]Beal MF，Matthews RT，Tieleman A，et al.Coenzyme Q10 attenuates the 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，tetrahydroPYridine (MPTP)induced loss of striatal dopamine and dopaminergic axons in aged mice[J].Brain Res，1998，783(1)：109-114.

[18]Cleren C，Yang L，Lorenzo B， et al.Therapeutic effects of coenzyme Q10 (CoQ10) and reduced CoQ10 in the MPTP model of Parkinsonism[J].Journal of Neurochemistry，2008，104(6)：1 613-1 621.

[19]Abdin AA，Hamouda HE.Mechanism of the neuroprotective role of coenzyme Q10 with or without L-dopa in rotenone-induced parkinsonism[J]. Neuropharmacology，2008，55(8)：1 340-1 346.

[20]李熙東，張萍，閔連秋，等.輔酶Q10對帕金森病大鼠黑質細胞損傷的保護作用[J].遼寧醫(yī)學學報，2009，30(3)：210-211.

[21]Strijks E，Kremer HP，Horstink MW.Q10 theraPY in Patients with idiopathic parkinson′s disease[J].Mol Aspects Med，1997，18(Suppl)：S237-240.

[22]Shults CW，Oakes D，Kieburtz K，et al.Effects of coenzyme Q10 in early parkinson disease： evidence of slowing of the functional decline[J]. Arch Neurol，2002，59(10)：1 541-1 550.

[23]Shults CW，Flint Beal M，Song D，et al.pilot trial of high dosages of coenzyme Q10 in patients with parkinson′s disease[J].Experimental Neurology，2004，188(2)：491-494.

[24]Müller T，Büttner T，Gholipour AF，et al.Coenzyme Q10 supplementation provides mild symptomatic benefit in patients with parkinson′s disease[J].Neuroscience Letters，2003，341(3)：201-204.

(收稿2014-08-20)

【中圖分類號】R742.5

【文獻標識碼】D

【文章編號】1673-5110(2016)01-0139-02

基金項目：本課題受首都醫(yī)科大學神經生物國家重點實驗室開放課題(No.3500-112291)和山東省優(yōu)秀中青年科學家科研獎勵基金(No.2008BS03012)資助

通訊作者：△李秀華，女，副主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事帕金森病臨床研究，E-mail：lxh731023@126.com