1例克羅恩生物治療患者預防性抗結(jié)核用藥分析

余鳳瑋，聶 績，袁 野

（重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 401120）

1例克羅恩生物治療患者預防性抗結(jié)核用藥分析

余鳳瑋，聶 績，袁 野

（重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 401120）

目的 探討克羅恩生物治療患者預防性抗結(jié)核的必要性及合理性。方法 臨床藥師通過參與1例接受英夫利西單抗治療患者的診療過程，循證分析患者生物治療中預防性抗結(jié)核方案的必要性及合理性。結(jié)果 臨床藥師通過對英夫利西單抗治療患者進行藥學監(jiān)護，為臨床用藥方案的合理性提供了建議。結(jié)論 臨床藥師參與克羅恩患者生物治療預防性抗結(jié)核用藥監(jiān)護，有助于治療方案的規(guī)范化和合理化，在克羅恩生物治療預防性抗結(jié)核合理用藥方案的制訂及減少耐藥性等方面發(fā)揮著重要作用。

臨床藥師；克羅恩病；英夫利西單抗；預防性抗結(jié)核；藥學監(jiān)護

克羅恩病（CD）為炎癥性腸病（IBD），是一種慢性、反復發(fā)作且伴有腹痛、腹瀉、出血和腸道吸收障礙的非特異性炎癥性疾病。其病因和發(fā)病機制至今尚不清楚，目前的研究認為，主要由免疫因子介導，并與遺傳因素、環(huán)境因素、腸道菌群等密切相關。傳統(tǒng)治療方法包括氨基水楊酸類、皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑等，但療效有限。目前，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為一種抑制炎癥因子對IBD的致病作用及作為治療的靶點已得到廣泛的研究，并收到了較好的臨床療效。患者在接受英夫利西單抗治療的同時，容易誘發(fā)機會性感染，如結(jié)核分支桿菌感染、侵襲性真菌感染、病毒感染及其他機會性感染，均可導致各種各樣的感染性疾病［1］。尤其是對于TNF-α拮抗劑應用中結(jié)核病的預防與管理問題，已成為臨床必須面對的重要問題。筆者就此探討1例克羅恩患者英夫利西單抗治療期間抗結(jié)核預防用藥合理性及其循證依據(jù)。

1 臨床資料

患者，男，17歲，體重52 kg，起病急。主因“反復臍周隱痛、發(fā)熱2年，再發(fā)2月”入院。先后多次于外院就診，曾行腹腔鏡探查術(shù)，診斷不詳，病情未見明顯好轉(zhuǎn)。7個月前患者復查小腸 CT成像（CTE）考慮腸結(jié)核可能，復查腸鏡，考慮回結(jié)腸多發(fā)潰瘍（克羅恩病或腸結(jié)核，不明），病檢提示：末端回腸黏膜潰瘍伴水腫，結(jié)腸黏膜慢性炎伴糜爛，可見淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及少量漿細胞浸潤。送切片至浙江大學邵逸夫醫(yī)院IBD中心病理會診，結(jié)果傾向于克羅恩病，遂加用美沙拉嗪緩釋片+腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑治療。此后，患者腹痛、腹瀉、發(fā)熱癥狀緩解，體重回升。近2個月，因間斷進食辛辣刺激飲食，癥狀再發(fā)，體重下降約5 kg。

輔助檢查：2015年7月13日，小腸CTE示，回腸中、遠段、回盲部、盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸腸壁不規(guī)則增厚、強化，腹腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮腸結(jié)核可能；結(jié)腸腔內(nèi)多發(fā)假性息肉可能；經(jīng)肛小腸鏡，于末端回腸可見數(shù)處縱行潰瘍形成，邊緣結(jié)節(jié)樣增生，活檢質(zhì)軟，于升結(jié)腸及部分橫結(jié)腸可見片狀糜爛形成，部分呈縱行分布，病變呈間斷性，結(jié)節(jié)樣增生明顯，病變較前次檢查稍有好轉(zhuǎn)，考慮回結(jié)腸多發(fā)潰瘍（克羅恩病或結(jié)核，不明）；病檢提示，末端回腸黏膜潰瘍伴水腫，結(jié)腸黏膜慢性炎癥伴糜爛，可見淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及少量漿細胞浸潤，復查血沉、T細胞斑點試驗（TSPOT）、結(jié)核菌素試驗（PPD）、弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等病原微生物檢查（TORCH）、巨細胞病毒DNA、EB病毒核酸檢測、大便培養(yǎng)等指標正常。浙江大學邵逸夫醫(yī)院IBD中心病理會診結(jié)果示，腸鏡活檢標本，結(jié)腸黏膜局部活動性炎癥，可見隱窩膿腫，伴肉芽腫，小腸黏膜見幽門腺和淋巴管擴張，多見于克羅恩病和感染性疾病，如結(jié)核、真菌、細菌感染等，結(jié)合肉芽腫形態(tài)傾向于克羅恩病。

2 診治經(jīng)過

患者入院后完善相關檢查。腹部CT提示：回腸、回盲部、盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸及結(jié)腸脾曲腸壁節(jié)段性增厚，與2015年7月13日比較，病變范圍增大，結(jié)腸腸腔內(nèi)假性息肉形成可能，提示病變進展。隱血試驗陽性，超敏C反應蛋白（28.39 mg/L）、C反應蛋白（29.0 mg/L），白細胞（12.11×109/L）、中性粒細胞百分率（74.6%）、血紅蛋白（139 g/L）、腎功能、電解質(zhì)、結(jié)合抗體、血沉、尿常規(guī)、降鈣素原無明顯異常。大便細菌培養(yǎng)無致病菌生長，真菌培養(yǎng)提示無真菌生長，真菌涂片未見真菌孢子及菌絲。復查腸鏡：常規(guī)進鏡70 cm處到達回腸末端，于末端回腸及右半結(jié)腸、降結(jié)腸及部分乙狀結(jié)腸可見縱形潰瘍形成，表面結(jié)節(jié)樣增生，呈鋪路石樣改變，活檢質(zhì)脆，直腸黏膜光滑，印象為克羅恩病。內(nèi)鏡下表現(xiàn)支持克羅恩病，結(jié)合腸鏡及相關檢查結(jié)果，考慮為克羅恩病，回結(jié)腸型，狹窄型，活動期中度。

第3日，內(nèi)鏡下表現(xiàn)支持克羅恩病，暫禁食，予加強營養(yǎng)支持，即口服腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑+靜脈營養(yǎng)，待營養(yǎng)狀況改善后再進一步治療；給予腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑（百普力）500 mL，分次口服，1日4次；同時，結(jié)合腸外營養(yǎng)方案。患者多次復查大便病原學檢測，未見感染征象，加強營養(yǎng)支持治療后體重及前白蛋白水平有所回升，血象及超敏C反應蛋白較前有所下降。

第16日，患者體重較前回升，一般情況良好，行英夫利西單抗治療。重癥監(jiān)護下行英夫利西單抗治療，繼續(xù)監(jiān)測心電、血壓、呼吸、血氧飽和度。輸注前靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，每組英夫利西單抗100 mg溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈輸注，共200 mg，分兩組輸注。

第17日，輸注后監(jiān)測24 h，未感發(fā)熱、頭昏、頭痛、皮疹、心慌、呼吸困難等不適癥狀，一般情況良好。患者出院，繼續(xù)予以腸內(nèi)營養(yǎng)支持，囑患者2周后返院行第2次英夫利西單抗治療。預防結(jié)核方案：異煙肼片300 mg，口服，1日1次，同時給予谷胱甘肽片0.3 g，口服，1日3次。至出院后開始結(jié)核預防用藥，周期為3個月。

3 治療方案選擇與分析

該患者病程長，病情復雜，反復多次就診于外院，曾行腹腔鏡探查術(shù)，多次行腸鏡檢查，未明確診斷，對癥治療效果不佳，腸道癥狀無改善，病情反復。克羅恩病與腸結(jié)核有相似的臨床表現(xiàn)，如腹痛、腹瀉、發(fā)熱及大便性狀改變，同時，克羅恩病與腸結(jié)核病理和內(nèi)窺鏡表現(xiàn)不典型不易鑒別，兩者病史均較長，都是腸道慢性肉芽腫性疾病。由于克羅恩病診斷缺乏金標準，與腸結(jié)核的鑒別診斷相當。患者先后復查結(jié)核相關指標混合淋巴細胞培養(yǎng)+干擾素試驗、結(jié)核桿菌γ-干擾素釋放試驗陰性，聚分酶鏈式反應（PCR）法結(jié)核桿菌DNA陰性，但患者發(fā)熱、血沉加快及腸鏡檢查傾向于腸結(jié)核，病理提示不排除腸結(jié)核。此次入院后，完善相關檢查，隨著病情的發(fā)展，復查腸鏡，內(nèi)鏡下表現(xiàn)支持克羅恩病，結(jié)合腸鏡及相關檢查結(jié)果，考慮為克羅恩病，回結(jié)腸型，狹窄型，活動期中度。且患者為青少年，病變范圍廣，存在2個高危因素，有指征予英夫利西單抗降階梯治療，患者體重指數(shù)為17.8，建議暫禁食，予加強營養(yǎng)支持，即口服腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑+靜脈營養(yǎng)，營養(yǎng)狀況改善后行英夫利西單抗治療，同時加用異煙肼預防結(jié)核并保肝治療。至出院后開始抗結(jié)核預防性用藥，周期為3個月。

根據(jù)2013年版INF拮抗劑應用中結(jié)核病預防與管理專家共識提示，TNF-α可提高巨噬細胞的吞噬能力并殺死結(jié)核分枝桿菌，能夠促進結(jié)核病分枝桿菌感染后周圍肉芽腫的形成，阻斷其播散。當TNF-α的作用被阻斷后，這些保護作用減弱或消失。因此，應用TNF拮抗劑治療存在增加結(jié)核病發(fā)生的可能［2］。TNF-α治療對象是需要接受潛伏性結(jié)核檢驗和預防性治療的高危人群。接受TNF拮抗劑治療的患者都應在用藥前明確是否存在潛伏性結(jié)核及陳舊性結(jié)核病。潛伏性結(jié)核及陳舊性結(jié)核病患者在接受TNF拮抗劑治療前，需給予預防性抗結(jié)核治療［2］。2015年，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的潛伏性結(jié)核感染管理指南［3］中指出，接受TNF-α治療的患者進行預防性治療可獲得明確受益。可見，在應用TNF-α拮抗劑的潛伏性結(jié)核患者中進行預防性治療非常必要。接受TNF-α治療的患者為結(jié)核病易感人群或具有高風險進展為活動性結(jié)核的患者，需要進行潛伏性結(jié)核篩查和預防性治療。該患者接受TNF-α治療前，結(jié)合患者臨床癥狀、體征，并完善影像學、血沉、超敏C反應蛋白、結(jié)核桿菌γ-干擾素釋放試驗，排除活動性結(jié)核及陳舊性結(jié)核感染。

對于治療方案及治療時機的選擇，該患者治療方案為進行第1次TNF-α治療后進行單藥異煙肼片300 mg，口服，1日1次。而有關預防性抗結(jié)核治療的藥物選擇及療程，臨床藥師查閱相關資料，目前各國尚無統(tǒng)一的方案，單藥異煙肼300 mg治療9個月是美國疾病控制與預防中心（CDC）及大部分國家推薦的預防性抗結(jié)核的治療方案。方案為：15 mg/kg，最大劑量為300 mg/d，1日1次，療程6～9個月。2013年，美國CDC評估此方案療程至少6個月，9個月療效優(yōu)于6個月，但6個月依從性更好［4］。2015年，WHO發(fā)布的潛伏性結(jié)核感染管理指南［3］提示，9個月和6個月INH可視為等效，有效率可達90%。但此方案療程較長，且需要每天服用，患者依從性較差。同時，該指南還推薦了其他治療方案：1）單藥利福平（RIF），10 mg/（kg·d），最大劑量為600 mg，1周2次，療程4個月；2）異煙肼/利福平（INH/RIF），INH 15 mg/kg，最大劑量為300 mg/d，1日1次；RIF 10 mg/（kg·d），最大劑量為600 mg，1周2次，療程3～4個月；3）異煙肼/利福噴丁（INH/RPT），INH 15 mg/kg，最大劑量為300 mg/d，1日1次；RPT 10 mg/kg，最大劑量為900 mg/d，1周1次，療程3個月。

目前，我國結(jié)核病發(fā)生率高，耐藥結(jié)核病的比率也較高，故不推薦單藥預防性治療，推薦采用聯(lián)合治療［2］。根據(jù)2013年版腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結(jié)核病預防與管理專家共識建議，治療方案：1）異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，連續(xù)治療6個月；2）異煙肼0.6 g，1周2次，利福噴丁0.6 g，1周2次，連續(xù)治療6個月；3）在接受預防性抗結(jié)核治療至少4周后，可開始使用TNF拮抗劑。

2013年，香港IBD學會應用生物制劑治療炎癥性腸病共識聲明［5］，對于接受TNF-α治療的這類高風險人群，在接受生物治療6～9個月期間應密切監(jiān)護結(jié)核感染，對于高風險潛伏性結(jié)核患者可采用化學預防用藥，用藥周期：單用異煙肼6～9個月，單用利福平4個月或聯(lián)合應用異煙肼+利福平3個月，同時在接受TNF-α治療前1個月應開始預防性抗結(jié)核治療。2014年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織（ECCO）第2版歐洲循證共識：炎癥性腸病機會性感染的預防，診斷和處理［6］中指出，對于預防性抗結(jié)核治療后TNF-α治療時機無相關前瞻性對照研究。

該患者治療方案：進行第1次TNF-α治療后進行單藥異煙肼片300 mg，口服，1日1次，計劃治療周期為3個月。臨床藥師查閱相關指南及文獻后認為，該患者治療方案中的藥物選擇及治療時機有待改進。結(jié)核病發(fā)生率高的同時耐藥結(jié)核病的比率依然較高，我國耐多藥結(jié)核病與其他國家相比十分嚴重。我國不推薦單藥預防性治療，推薦采用聯(lián)合治療［2］。單獨應用異煙肼預防性抗結(jié)核不適宜。根據(jù)國內(nèi)外多數(shù)指南推薦建議：在接受TNF-α治療前1個月應開始預防性抗結(jié)核治療。香港指南推薦在接受TNF-α治療前1個月應開始預防性抗結(jié)核治療；我國INF拮抗劑應用中結(jié)核病預防與管理專家共識推薦，在接受預防性抗結(jié)核治療至少4周后，可開始使用TNF拮抗劑。本治療方案中，在接受TNF-α治療前未接受任何預防性抗結(jié)核治療。同時，對于該治療周期也應相對延長，根據(jù)WHO推薦療程6～9個月，該治療方案中治療周期3個月缺乏循證依據(jù)。

4 討論

用藥前篩查及必要的預防性抗結(jié)核治療僅能降低潛伏性結(jié)核活化的風險，并不能完全消除。該患者雖應用異煙肼預防性抗結(jié)核，但在應用TNF拮抗劑治療過程中發(fā)生結(jié)核的風險依然存在，須嚴密監(jiān)測。應嚴密監(jiān)測患者的臨床癥狀、體征及胸部X線攝片。對于TNF拮抗劑停用后是否依然存在增加結(jié)核感染的可能目前不得而知，依據(jù)藥物在體內(nèi)清除需要5個半衰期，建議對于結(jié)核感染的監(jiān)測應隨訪至停藥后3個月［2］。

該患者的治療方案中，采用預防性抗結(jié)核治療藥物異煙肼聯(lián)合谷胱甘肽保肝治療。異煙肼為肝毒性藥物，但相對于聯(lián)合多聯(lián)抗結(jié)核藥物而言肝毒性相對較低，但仍是主要不良反應。CDC中心2013年指出，單藥INH方案的不良反應主要有無癥狀的肝酶升高（10%～20%）、藥物性肝炎（0.1%）、周圍神經(jīng)病變（＜0.2%）［7］。根據(jù)2013版中國抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議中指出，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺和對氨基水楊酸鈉等發(fā)生藥物性肝損傷的頻率較高，同時，推薦對有高危因素的患者給予預防性保肝治療。對于無高危因素的患者是否常規(guī)給予預防性保肝治療，目前證據(jù)較少，且存在爭議。該患者為克羅恩患者，存在腸道吸收功能不良，且營養(yǎng)狀況相對較差，體重指數(shù)為17.8，且克羅恩患者處于急性期時需禁食禁飲，會進一步加重營養(yǎng)功能不良。營養(yǎng)不良是藥物性肝損傷的高危因素，營養(yǎng)不良或低蛋白血癥易導致藥物性肝損傷。故該患者預防性抗結(jié)核治療期間合并使用保肝藥物是必要的。在抗結(jié)核治療中應嚴密監(jiān)測肝臟生化指標的變化，前2個月每1～2周監(jiān)測肝功能1次，此后，若肝功能正常可每月監(jiān)測1～2次。指南推薦的主要保肝藥物有還原型谷胱甘肽。還原型谷胱甘肽主要在肝臟合成，廣泛分布于各組織器官，與體內(nèi)過氧化物和自由基結(jié)合，具有對抗氧化劑破壞巰基及臟器、保護細胞中含巰基的蛋白和酶的作用，故該治療方案中聯(lián)合谷胱甘肽保肝治療較適宜。

［1］Ferreira J，Grochowsky J，Krakower D，et al.Mycobacterium marinum：an increasingly common opportunistic infection in patients on infliximab［J］.Am JGastroenterol，2012，107（8）：1 268-1 269.

［2］腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結(jié)核病預防與管理專家建議組.腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結(jié)核病預防與管理專家共識［J］.中華風濕病學雜志，2013，17（8）：508-514.

［3］The World Health Organization.The World Health Organization Guidelines on the management of latent tuberculosis infection 2015［J］.Thorax，2015，67（12）：1 121.

［4］程馨禾，邊賽男.潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染的預防性治療［J］.中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2016，10（2）：129-136.

［5］Hong Kong IBD Society.Use of biologics for inflammatory bowel disease in Hong Kong：consensus statement［J］.Hong Kong Med J，2013，19（1）：61-68.

［6］The European Crohn′s and Colitis Organisation.Second European evidence-based consensus on the prevention，diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease［J］.J Crohns Colitis，2014，8（6）：443-468.

［7］Center for Disease Control and Prevention.Latent tuberculosis infection：A guide for primary health care providers［R］.Center for Disease Control and Prerention，2013.

Medication Analysis of Preventive Antituberculotics of Infliximab Treatment for 1 Cases of Crohn′s Disease

Yu Fengwei，Nie Ji，Yuan Ye
（Department of Pharmacy，Yubei District People′s Hospital，Chongqing，China 401120）

Objective To investigate the necessity and rationality of preventive antituberculotics for Crohn′s Disease patient treated with biological agent.Methods Clinical pharmacist participated in the consultations for 1 case of Crohn′s Disease patient treated with infliximab.According to the latest evidence-based medicine，clinical pharmacist analyzed the necessity and rationality of using preventive antituberculotics for the Crohn′s Disease patient treated with biological agent.Results Clinical pharmacist provided reasonable advice during the whole pharmaceutical care process of the Crohn′s Disease patient treated with infliximab.Conclusion The pharmaceutical care for the Crohn′s Disease patient with preventive antituberculotics of infliximab treatment is beneficial to promoting the standardization and rationality of Crohn′s Disease treated with biological agent.It plays an important role in reducing adverse drug reactions and promoting rational administration of drug.

clinical pharmacist；Crohn′s disease；infliximab；preventive antituberculosis；pharmaceutical care

余鳳瑋（1987-），碩士研究生，研究方向為臨床藥學，（電子信箱）yufengwei926@sina.com。

2016－06－11）

R969．3；R952

A

1006－4931（2016）19－0072－04