老年晚期胃癌患者內科并發癥對含多西紫杉醇化療選擇的影響

李大鵬　朱彥博　馮　軍　段衛明　陳　凱　熊　峰

(蘇州大學附屬第一醫院腫瘤科，江蘇　蘇州　215006)

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老年晚期胃癌患者內科并發癥對含多西紫杉醇化療選擇的影響

李大鵬朱彥博馮軍段衛明陳凱熊峰

(蘇州大學附屬第一醫院腫瘤科，江蘇蘇州215006)

摘要〔〕目的探討老年晚期胃癌患者內科并發癥對含多西紫杉化療選擇的影響。方法納入186例年齡大于65歲的晚期胃癌患者，所有患者均進行察爾森指數(CCI)問卷調查，回顧性分析患者含多西紫杉類兩藥化療組或三藥聯合方案的近期療效、遠期療效及不良反應。結果共納入CCI=0患者107例，CCI≥1患者79例，兩藥組122例，三藥組64例。兩組總有效率差異無統計學意義(P=0.365)。無進展生存時間(PFS)及總生存時間(OS)無統計學差異。依據CCI進行亞組分析，CCI=0和CCI≥1的患者中，PFS及OS無統計學差異。腫瘤部位、ECOG評分及患內科并發癥為獨立預后因素。CCI≥1亞組三藥化療骨髓毒性，乏力及神經毒性均明顯增加。結論具有內科并發癥的晚期胃癌患者，多西紫杉醇兩藥聯合方案還是三藥聯合方案，療效均相當。內科并發癥患者將發生較多的不良反應。

關鍵詞〔〕并發癥；胃腫瘤；藥物療法

第一作者：李大鵬(1980-)，男，碩士，主治醫師，主要從事惡性腫瘤化療及姑息治療研究。

多數胃癌患者就診時已屬晚期，其中老年患者占了35%〔1〕。老年胃癌患者化療尚無標準方案，根據既往研究，老年胃癌患者中年齡不是治療方案的唯一選擇因素〔2〕。老年患者并發癥的存在及嚴重程度是否影響老年胃癌患者化療方案選擇及耐受性尚缺乏研究。多數前瞻性對照試驗將老年患者排除在外，故本研究對186例老年晚期胃癌患者進行察爾森指數(CCI)問卷調查，并回顧性分析含多西紫杉醇三藥與兩藥方案在老年晚期胃癌患者一線治療中的有效率及不良反應。

1對象與方法

1.1研究對象186例老年晚期胃癌患者均為我院2009～2011年12月住院患者，年齡65～84(中位71)歲，全部病例均經病理學確診，臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期。臨床特征見表1。

1.2納入標準①通過病理診斷確診為胃癌患者；②臨床分期在Ⅲb～Ⅳ期，無法行根治性切除患者；③年齡大于65周歲；④行為狀態評分0-2分，預計生存期>3個月；⑤一線應用含多西紫杉醇三藥或兩藥聯合方案化療；⑥至少有一處可測量病灶；⑦主要臟器功能正常；⑧知情同意，進行CCI問卷調查。

1.3排除標準①無病理診斷者及免疫病理Her-2陽性患者；②可行根治性手術切除患者；③無法耐受聯合化療；④行為狀態評分>2分；⑤無可測量病灶；⑥主要臟器功能異常；⑦無法取得完整病例及隨訪資料。

1.4治療方法回顧性分析符合入組條件的患者，依據患者化療方案分為兩藥組和三藥組，治療方法如下：兩藥組(n=122)：多西紫杉醇60 mg/m2，第1天聯合順鉑(DDP)60 mg/m2或草酸鉑130 mg/m2，第1天，21 d為1個周期。治療4～6個周期。三藥組(n=64)：多西紫杉醇60 mg/m2第1天；DDP 60 mg/m2或草酸鉑130 mg/m2，第1天；氟脲嘧啶(FU)1 000 mg/m2持續靜脈滴注，第1～5天(或卡培他濱1 000 mg/m2，第1～14天)，21 d為一個周期。治療4～6個周期。

1.5療效分析參照RECIST1.1標準，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)，CR+PR為有效率(RR)。從開始治療至死亡或末次隨訪的時間為總生存時間(OS)，從開始治療至死亡或疾病進展的時間為無進展生存時間(PFS)。

1.6不良反應評價參照NCI CTC 3.0評價不良反應。

1.7統計學處理采用SPSS17.0統計學軟件行t檢驗、χ2檢驗或Fisher精確檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法。

表1患者臨床特征〔n(%)〕

臨床特征兩藥組(n=122)三藥組(n=64)χ2值P值性別男93(76.2)55(85.9)2.4340.084女29(23.8)9(14.1)年齡≥75歲33(27.0)17(26.6)0.0050.544<75歲89(73.0)47(73.4)腫瘤部位賁門32(26.2)21(32.8)1.7590.624胃體24(19.7)12(18.8)胃竇21(17.2)7(10.9)不詳45(36.9)24(37.5)病理分級高分化1(0.8)1(1.6)2.2390.524中分化20(16.4)6(9.4)低分化59(48.4)36(56.3)不詳42(34.4)21(32.8)分期局部晚期5(4.1)5(7.8)1.1380.230Ⅳ期117(95.9)59(92.2)ECOG評分041(33.6)37(57.8)14.8320.001161(50.0)26(40.6)220(16.4)1(1.6)CCI指數069(56.6)38(59.4)1.0270.5981≤CCI≤247(38.5)21(32.8)≥36(4.9)5(7.8)并發癥分類無69(56.6)38(59.4)3.7370.443心血管疾病32(27.0)11(17.2)糖尿病10(8.2)5(7.8)慢性肺疾病1(0.8)2(3.1)其他10(8.2)8(12.5)

2結果

2.1近期療效比較全部病例186例，其中兩藥組122例，三藥組64例。兩藥組CR 10例，PR 17例，SD 49例，PD 46例，RR 22.1%(27/122)，DCR 62.3%(76/122)；三藥組CR 2例，PR 16例，SD 30例，PD 16例，RR 28.1%(18/64)，DCR 75.0%(48/64)，兩組比較，差異無統計學意義(PRR=0.365，PDCR=0.081)。在有內科并發癥的患者(n=79)中，兩藥組RR 22.6%，DCR 50.9%；三藥組RR 19.2%，DCR 73.1%，兩組比較，差異無統計學意義(PRR=0.729，PDCR=0.061)。

2.2PFS比較兩藥組中位無進展生存時間(mPFS)為4.0個月(95%CI3.36～4.64個月)，三藥組為6.1個月(95%CI4.97～7.23個月)。兩組的mPFS無統計學差異(Log rank法P=0.221)。依據CCI進行分析，無內科并發癥的患者(CCI=0)的患者中，PFS兩藥組及三藥組分別為5.0和5.5個月，無統計學差異(P=0.720)；有內科并發癥的79名患者(CCI≥1)，PFS兩藥組及三藥組分別為3.5和6.2個月，也無統計學差異(P=0.139)。其中，在CCI≥3的重度并發癥老年患者(n=11)中，PFS兩藥組及三藥組分別為2.1和7.1個月，差異有統計學差異(P=0.003)。

2.3OS比較兩藥組中位生存時間(MST)為8.5個月(95%CI7.42～9.58個月)，三藥組為10.9個月(95%CI8.72～13.08個月)。兩組中位生存時間無統計學差異(Log rank法P=0.320)。依據CCI進行亞組分析，CCI為0的患者，OS兩藥組及三藥組分別為9.5(95%CI8.22～10.78)和10.2(95%CI8.54～11.86)個月，無統計學差異(P=0.787)；CCI≥1的患者中，OS兩藥組及三藥組分別為6.5(95%CI6.18～6.80)和11.5(95%CI6.39～16.60)個月，也無統計學差異(P=0.181)。其中，在11名CCI≥3的多個并發癥老年患者中，OS兩藥組及三藥組分別為4.5和11.9個月，差異有統計學意義(P=0.001)。

2.4內科并發癥種類對化療療效的影響罹患心血管疾病(包括高血壓)的患者(n=43)，兩藥組mPFS為3.1個月，三藥組為3.0個月，mPFS無統計學差異(Log rank法P=0.727)。兩藥組MST為6.5個月，三藥組為7.4個月。兩組中位生存時間無統計學差異(Log rank法P=0.654)。另外，患糖尿病、肺病及其他內科病的患者，兩藥及三藥治療PFS及OS均無統計學差異(P>0.05)。

2.5COX單因素回歸分析將患者分組，性別，年齡，腫瘤部位，病理分級，ECOG評分，是否有內科并發癥及并發癥類型與生存時間進行單因素回歸分析，其中腫瘤部位(ExpB=0.123，P=0.044)，ECOG評分(ExpB=0.278，P=0.024)是否有內科并發癥(ExpB=0.171，P=0.31)為獨立預后因素。見表2。

表2單因素回歸分析結果

單因素BSEWalddfP值Exp(B)95.0%CI下限上限腫瘤部位0.1230.0614.06710.0441.1311.0031.275ECOG評分0.2780.1245.07910.0241.3211.0371.683CCI評分0.1710.0794.67610.0310.8430.7220.984

2.6不良反應表3可見，所有患者血液學不良反應中，與兩藥組比較，三藥組不良反應有一定增加，其中白細胞下降及中性粒細胞減少兩組間有顯著性差異(P=0.05及P=0.01)。非血液學毒性方面，與兩藥組比較，三藥組乏力有一定增加，兩組間有顯著性差異(P=0.01)，消化道反應、骨髓抑制和神經毒性等均無統計學差異。依據CCI指數的高低進行分組分析后，高CCI亞組三藥化療不良反應明顯增加。

表3不同CCI指數Ⅲ～Ⅳ級血液學及非血液學毒性發生情況〔n(%)〕

毒性反應CCI=0(n=107)兩藥組(n=69)三藥組(n=38)P值CCI≥1(n=79)兩藥組(n=53)三藥組(n=26)P值Ⅲ~Ⅳ級白細胞下降18(26.1)19(32.8)0.03523(43.4)16(61.5)0.013Ⅲ~Ⅳ級中性粒細胞下降19(27.5)18(31.0)0.02025(47.2)17(65.4)0.003Ⅲ~Ⅳ級血小板減少14(20.3)8(13.8)0.36613(24.5)12(46.2)0.047惡心46(66.7)23(60.5)0.52533(62.3)18(69.2)0.543嘔吐41(59.4)20(52.6)0.49729(54.7)15(57.7)0.802乏力32(46.4)17(44.7)0.87123(43.4)21(73.1)0.013神經毒性22(31.9)14(36.9)0.60317(32.1)15(57.7)0.023肝功能異常19(27.5)12(31.6)0.65913(24.5)7(34.6)0.347

3討論

在本研究老年胃癌患者中，不論有無內科并發癥，兩藥方案對比三藥方案不論近期療效或生存時間均無統計學差異。在具有嚴重并發癥的11例CCI大于3的患者，三藥治療的PFS及OS均明顯長于兩藥組。可能與本組病例數過少及ECOG評分不均衡有關。內科并發癥的種類與化療的療效也無明顯關聯。單因素分析中，內科并發癥、腫瘤部位及ECOG評分分別是獨立預后因素。

內科并發癥的存在對化療藥物選擇的研究較少。老年患者的OS受多種因素影響，除腫瘤相關死亡外，非腫瘤相關死亡明顯增加。含多西紫杉醇的DCF方案是目前Her-2陰性晚期胃癌一線治療有效率最高的方案之一，但三藥聯合方案不良反應明顯。含多西紫杉醇的兩藥聯合方案是常見的替代選擇之一〔3〕。老年患者是否應選擇兩藥方案乃至單藥目前缺乏前瞻性臨床試驗依據〔4〕。本研究提示有內科并發癥的患者仍能從聯合治療中獲益，但三藥聯合方案并未延長患者生存時間，提示內科并發癥的存在并不影響化療療效。

CCI指數是否老年癌癥患者預后結論趨向統一。察爾森在1987年采用CCI來衡量并發癥嚴重性，現被廣泛應用于臨床研究中〔5〕。一項近期的CCI問卷調查，所有腫瘤患者高達59.3%至少有一項并發癥，46.3%存在合并用藥〔6〕。Boje等〔7〕研究了12 623名頭頸部腫瘤患者，發現患者的生存時間與CCI有明顯的負相關。但同時發現，CCI與腫瘤相關死亡率無明顯關系。在長期生存的乳腺癌患者中，研究者發現CCI僅與非乳腺癌相關死亡呈相關，與乳腺癌相關死亡無關〔8〕。有學者認為，CCI在胰腺癌化療患者的預后判斷價值超過了年齡因素〔9〕。CCI在晚期胃癌中的價值報道較少。Kyung等〔10〕研究發現CCI是胃癌1年生存率的獨立預后因素。本研究中納入的具有內科并發癥的患者，不論CCI指數高低，總體生存均與文獻報道相似。單因素分析提示內科并發癥(CCI指數)為老年晚期胃癌患者的獨立預后因素。

內科并發癥對化療方案的接受程度影響較大。有研究表明，化療藥物的劑量往往根據患者的體表面積制定，這可能導致糖尿病患者的藥物過量〔11〕。化療的有效性與多種臨床因素有關，包括生物利用度、藥物的清除等。而糖尿病等內科并發癥常常影響上述因素〔12〕。CCI是不良反應的有效預測指標。老年患者藥代動力學的發生改變，正常組織更易被化療藥物損傷。有學者指出，老年患者中依據CCI指數來預測不良反應的發生較年齡更為準確，高CCI的患者應加強監測〔13〕。一項納入64 446名患者的12年的回顧性分析，證實了CCI可用來預測不良反應，其中充血性心臟病，糖尿病等對藥物不良反應預測價值最強〔14，15〕。本研究提示CCI指數可作為不良反應的預測指標。這可能與內科并發癥患者體內藥物代謝異常及較多的合并用藥有關。因而，在內科并發癥患者應用三藥聯合方案將發生較多的不良反應，需謹慎選擇，內科并發癥主要通過影響化療的接受程度來影響預后。

綜上所述，具有內科并發癥的老年晚期胃癌患者，不論選擇多西紫杉類兩藥聯合方案還是三藥聯合方案，化療療效相當。考慮到內科并發癥患者將發生較多的不良反應，可選用雙藥方案。

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〔2015-09-17修回〕

(編輯曹夢園)

通訊作者：熊峰(1981-)，男，碩士，主治醫師，主要從事胃癌化療研究。

中圖分類號〔〕R73〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)24-7085-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.053