眼瞼基底細胞癌中Survivin表達對血管內皮生長因子及受體的影響

姜　東

(浙江省舟山醫院，浙江　舟山　316000)

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眼瞼基底細胞癌中Survivin表達對血管內皮生長因子及受體的影響

姜東

(浙江省舟山醫院，浙江舟山316000)

〔摘要〕目的探討眼瞼基底細胞癌術后組織中生存素(Surivivn)、血管內皮生長因子(VEGF)和VEGF受體(VEGFR)2的表達。方法63例確診的眼瞼基底細胞癌術后組織作為觀察組，50例皮膚基底細胞乳頭狀瘤術后組織作為對照組，Surivivn、VEGF和VEGFR2蛋白表達應用免疫組化進行檢測。結果兩組中Surivivn、VEGF和VEGFR2表達差別顯著。觀察組中Surivivn、VEGF和VEGFR2的陽性率均與腫瘤最大徑和增殖細胞核抗原(PCNA)增殖指數密切相關，而與性別、年齡因素無關。線性相關分析顯示觀察組中Surivivn和VEGF、Surivivn和VEGFR2、VEGF和VEGFR2 均具有正相關性。結論眼瞼基底細胞癌術后組織中Surivivn、VEGF和VEGFR2高表達，Surivivn可能對VEGF/VEGFR2血管生成通路有正向調節作用。

〔關鍵詞〕眼瞼；基底細胞癌；Survivin；血管內皮生長因子(VEGF)；VEGF受體2；免疫組化

第一作者：姜東(1979-)，男，主治醫師，主要從事白內障、青光眼研究。

眼瞼基底細胞癌病變形成和進展中可以出現明顯的蛋白異常，其中與血管生成相關的蛋白表達較為明顯〔1〕。血管內皮生長因子(VEGF)是促進腫瘤間質血管生成的重要蛋白，其高表達時可以通過VEGF受體(VEGFR)2發揮作用，二者可以引起間質血管內皮的生長，同時形成枝芽狀的血管，在血流沖擊作用下形成管腔，為腫瘤的生長及浸潤提供重要營養支持〔2,3〕。生存素(Survivin)被認為是一種凋亡抑制蛋白，可以對細胞凋亡起重要調節作用，近來有研究顯示Survivin可以促進腫瘤間質的血管生成，同時可能對腫瘤的生物學行為有更多的調節功能〔4,5〕。本研究關注眼瞼基底細胞癌中Survivn、VEGF和VEGFR2的表達特征及其相關性。

1資料與方法

1.1臨床資料我院眼瞼基底細胞癌手術后留取的蠟塊組織及臨床資料作為觀察組，共63例，均經病理醫師確診，并符合WHO腫瘤病理學和遺傳學中的診斷標準。其中男35例，女28例；年齡46～89歲，平均(64.5±7.6)歲。50例皮膚基底細胞乳頭狀瘤術后蠟塊組織作為對照組，其中男25例，女25例；年齡47～86歲，平均(61.9±6.2)歲，兩組常規資料無明顯差別。

1.2Survivin、VEGF和VEGFR2表達的檢測兩組Survivin、VEGF和VEGFR2的表達均應用免疫組化SP法檢測，嚴格按說明書操作，并由同一主管技師完成，做好質控工作。

1.3Survivin、VEGF和VEGFR2結果的判讀標準Survivin、VEGF和VEGFR2均以細胞質中出現棕黃色顆粒為陽性細胞，計數上皮細胞密集區域共5個，選擇400倍視野進行陽性率的計算，取平均值，以<25%為陰性，以≥25%為陽性。

1.4統計學方法采用SPSS13.0統計軟件進行χ2檢驗或線性相關性分析。

2結果

2.1兩組中Survivin、VEGF和VEGFR2陽性率比較兩組中Survivin、VEGF和VEGFR2陽性表達差別顯著。見表1。

2.2Survivin、VEGF和VEGFR2在觀察組患者不同分組中的比較觀察組中Survivin、VEGF和VEGFR2的陽性率均與腫瘤的最大徑和增殖細胞核抗原(PCNA)增殖指數密切相關，而與性別、年齡因素無關。見表2。

2.3觀察組中Survivin、VEGF和VEGFR2的相關性Survivin和VEGF(r=0.46,P=0.029 1)、Survivin和VEGFR2(r=0.49,P=0.025 2)、VEGF和VEGFR2(r=0.56,P=0.010 5) 均具有正相關性。

表1　兩組中Survivin、VEGF和VEGFR2陽性率比較〔n(%)〕

表2　Survivin、VEGF和VEGFR2陽性率在觀察組患者

3討論

基底細胞癌是以基底樣細胞呈小葉、圓柱、緞帶或條索狀增生為特征的惡性腫瘤，眼瞼為最好發的部位之一，常見于中老年人，老年男性的發病率比老年女性明顯增高〔6〕。基底細胞癌可以出現有特征性的細胞柵欄和環繞周圍的疏松黏液間質。研究顯示基底細胞癌是局部浸潤性腫瘤，轉移的發生率較低，有深層侵犯的腫瘤患者死亡率升高〔7〕。基底細胞癌的間質常富含血管，尤其是浸潤性生長的腫瘤，血管更豐富，血管生成更多。VEGF是學者研究最多的血管生成因子，最初稱為血管通透因子，是在豚鼠腫瘤腹腔滲液中發現的。人的VEGF基因位于染色體6p21.3，全長14 kB，由8個外顯子，7個內含子組成，在胚胎的形成、創傷修復中起重要作用。在腫瘤細胞中VEGF表達升高，對腫瘤進展也有重要促進作用〔8,9〕。VEGF在作用過程中，可以通過與受體VEGFR2相作用，進而促進間質血管生成，此途徑也被認為是酪氨酸激酶受體途徑〔10,11〕。當VEGF與VEGFR2結合后，形成二聚體，可以引起鈣離子內流、凝血酶的產生及整合素的表達等多種生成物學作用〔12〕。Survivin基因定位在17q25，其表達的蛋白質編碼142個氨基酸，分子量是16.5 kD〔13〕。Survivin在發揮作用過程中常通過效應細胞蛋白酶受體1來調節凋亡的速度及進程〔14〕。隨著學者在腫瘤中研究Survivin的增多，也顯示出Survivin可能具有多向作用，如對細胞增殖的啟動作用及對腫瘤間質血管生成的調節作用等〔15,16〕。

本實驗提示眼瞼基底細胞癌術后組織中Survivin、VEGF和VEGFR2的表達明顯升高對腫瘤形成過程有一定的促進作用。VEGF和VEGFR2也具有癌基因的作用，共同促進腫瘤的生長。Survivin、VEGF和VEGFR2三種蛋白高表達時可以使腫瘤的生長加快，腫瘤增生明顯，同時對腫瘤的增殖能力有正向調控作用，此時腫瘤具有活躍的增生與繁殖能力，腫瘤進展加速。Survivin、VEGF和VEGFR2表達高時可能預示著不良的預后。Survivin高表達時可以誘導下游蛋白VEGF的表達，VEGF通過與受體VEGFR2相互作用，使間質的血管生成更活躍，細胞的增殖能力增強〔17〕。VEGF及血管生成與腫瘤生長、增殖的關系極為密切，血管新生在基底細胞癌的發生發展中至關重要。

綜上，眼瞼基底細胞癌術后組織中Survivin、VEGF和VEGFR2高表達，Survivin可能對VEGF/VEGFR2血管生成通路有正向調節作用。

4參考文獻

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〔2014-11-15修回〕

(編輯苑云杰)

〔中圖分類號〕R739

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6448-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.063