阿倫單抗治療多發性硬化的有效性及安全性的Meta分析①

謝沁芳　王滿俠

(蘭州大學第二醫院神經內科，蘭州730030)

阿倫單抗治療多發性硬化的有效性及安全性的Meta分析①

謝沁芳王滿俠①

(蘭州大學第二醫院神經內科，蘭州730030)

[摘要]目的：評價阿倫單抗治療多發性硬化的有效性及安全性。 方法：通過檢索Pubmed、EMBASE、Cochrane圖書館以及其他電子數據庫獲取文獻，時間為2015年2月截止。使用檢索關鍵詞“多發性硬化”、“multiple sclerosi”、“MS”以及藥名“阿倫單抗”、“alemtuzumab”。兩名作者獨立檢索以及提取數據。使用RevMan5.3軟件對提取資料進行統計分析。 結果：共3個試驗1 695名患者納入研究。阿倫單抗在釓增強病變的數量(Or=0.33，95% CI=[0.23，0.48],P<0.000 01)、持續殘疾累積概率(Or=0.51，95% CI=[0.38，0.69],P<0.000 1)以及疾病復發率(Or=0.42，95% CI=[0.34，0.52],P<0.000 1)方面均優于干擾素。但在T2信號新病灶數量(Or=0.10,95%CI=[0.01,1.75]，P=0.11)上阿倫單抗與干擾素的療效無明顯差異。在安全性方面，阿倫單抗與干擾素在治療過程中發生嚴重不良反應的概率無明顯差異(Or=1.00，95% CI=[0.80，1.26],P=0.99)，但阿倫單抗更易出現一般不良反應(Or=2.29，95% CI=[1.40，3.75],P=0.001)。 結論：這篇Meta分析結論顯示，臨床疾病參數以及其他疾病活動指標表明阿倫單抗治療多發性硬化比干擾素更為有效。同時，阿倫單抗的安全性也在可接受范圍。

[關鍵詞]多發性硬化；阿倫單抗；Meta分析；有效性；安全性

多發性硬化概況：多發性硬化(MS)是一種慢性的，與免疫相關的中樞神經系統疾病。它的病理損傷主要表現為：炎癥、脫髓鞘、軸索變性、神經元缺失以及膠質增生。它以多發病灶、緩解、復發病程為特點，好發于視神經、脊髓和腦干，多發病于青、中年，女性較男性多見。在西方多發性硬化是在年輕人中引起殘疾的非外傷性的最常見因素之一。多發性硬化的發病機理尚不清楚，但它同其他許多自身免疫性疾病相同，受遺傳基因、環境以及感染因素的影響[1]。目前的資料支持多發性硬化是自身免疫性疾病。MS的組織損傷及神經系統癥狀被認為是直接針對自身髓鞘抗原的免疫反應所致，如針對自身髓鞘堿性蛋白產生的免疫攻擊，導致中樞神經系統白質髓鞘的脫失，臨床上出現各種神經功能的障礙。同時遺傳因素和壞境因素在多發性硬化的發生發展中也起到一定作用。

藥物治療現狀：雖然目前對于多發性硬化的治療有療效，疾病得到控制，但它仍是不可治愈的疾病，目前的各種治療藥物只能緩解癥狀以及延緩病情發展[2]。1993年，疾病修飾治療被引用來治療多發性硬化，目前治療的一線藥物有干擾素和醋酸格拉替雷。同時有許多其他藥物已獲批準或正在進行臨床試驗階段。在這些新藥中，單克隆抗體的療效很值得注意。在過去十年中單克隆抗體被應用來治療多發性硬化，其中很多臨床試驗證明單克隆抗體的效果令人驚喜。目前被用來研究的治療多發性硬化的單克隆抗體主要有：那他珠單抗、阿倫單抗、達利珠單抗、利妥昔單抗等，其中那他珠單抗已經在2006年獲得FDA(Food and Drug Administration：食品及藥物管理局)批準上市。

阿倫單抗概況:阿倫單抗是人源化抗CD52單抗。CD52是存在于B淋巴細胞、T淋巴細胞以及單核細胞的細胞表面分子，它不存在于漿細胞和血液的前體細胞[3]。阿侖單抗以 T 細胞與 B 細胞表面的 CD52 蛋白為靶點。兩個周期的治療將會暫時消除這些細胞。兩種細胞隨后再生時在免疫反應下發生轉化，如此以致自身免疫對神經系統中髓鞘纖維的攻擊關閉或至少在大多數患者中降低。近期阿倫單抗被FDA批準可用于多發性硬化的治療，但一般情況下是作為一種三線治療藥物使用。 本研究采用Meta分析的方法評價阿倫單抗治療多發性硬化的有效性及安全性，以期為本藥的安全使用提供借鑒。

1資料與方法

1.1資料

1.1.1納入標準①研究對象為確診為MS的患者,MS采用McDonald等[4]標準作為診斷標準；②研究方法為前瞻性的隨機對照研究；③對照組必須是應用干擾素治療；④原始文獻需明確報告了療效的評判標準，且提供各治療組人數及結局變量(新病灶增加或擴大率、復發率、不良反應中任一項即可)的例數；⑤原始資料為已公開發表的文獻。

1.1.2 排除標準①數據不完整、無法利用的文獻；②樣本量 <10 或無法從文獻中得出各研究結果樣本量的文獻；③重復發表的文獻；④動物實驗；⑤患者為兒童。

1.2方法

1.2.1文獻檢索以“阿倫單抗”、“多發性硬化”為關鍵詞或自由詞檢索中國生物醫學文獻數據庫及中國期刊全文數據庫。以“Alemtuzumab”,“multiple sclerosis”,“MS”為關鍵詞或自由詞檢索Pubmed、Cochrane圖書館及西文生物醫學期刊文獻數據庫。檢索年限截止到2015年2月，起始年限不限。再通過手工方式篩查納入文獻的參考文獻。

1.2.2資料提取與質量評價2 名人員分別獨立對納入的文獻進行資料提取及質量評價，意見不一致時經討論決定。從各文獻提取的內容包括：標題、第一作者、發表時間、病人年齡、性別、樣本量、EDSS平均值、2年復發率、給藥方法、療程、失訪率、T2信號新病灶數量、釓增強病變的數量、復發率、不良反應、試驗質量(隨機分配的方法、隨機方案的隱藏、盲法的描述與合理性以及退出失訪的情況)。

1.3統計學分析使用RevMan5.3軟件對提取資料進行統計分析。計數資料用比值比及其95%CI表示。異質性檢驗(Test for heterogeneity)采用I2值作為檢驗標準，當I2>50%時視為有顯著異質性。若無顯著異質性，采用固定效應模型進行分析；存在顯著異質性時，則采用隨機效應模型分析。通過固定效應模型分析和隨機效應模型分析比較的方法進行敏感性分析，如合并統計分析結果一致，則可靠性較好。通過計算失安全系數判斷是否有發表偏倚，失安全系數越大說明結果的穩定性越好，提示發表偏倚對結果的影響越小。

2結果

2.1納入文獻的特征及質量按上述檢索策略共獲得 302 篇中、外文文獻題錄，閱讀題目及摘要后，排除文獻綜述、動物實驗、病例報道、回顧性分析、重復文獻及其他不相關的文獻 279篇，共有 23篇評價阿倫單抗治療多發性硬化療效的文獻。進一步閱讀摘要及全文，去除20篇非隨機對照試驗，僅有 3 篇文獻符合納入標準[5-7]，其中有 2 篇包含 2 種劑量(12 mg,24 mg)，按 4 篇文獻處理，共5 個試驗。5 個試驗的人口學基本特征及疾病特征在試驗組與對照組是均衡可比的。各試驗的作者、發表年限、例數、平均年齡、性別比例、EDSS評分、2年內復發率詳見表1。

表1納入研究的基本特征

Tab.1Characteristics of included studies

2.2 阿倫單抗治療多發性硬化有效性分析

2.2.1T2信號新病灶數量共有 2 個關于T2信號新病灶的試驗[6,7]，對其進行異質性檢驗，I2=98%，P=0.11表明納入的研究有較高的異質性。采用隨機效應模型進行 Meta 分析顯示：阿倫單抗在治療多發性硬化的T2信號新病灶數量與干擾素比較，OR(Odds Ratio，比值比)=0.10,95%CI=[0.01,1.75]，P=0.11，差異無統計學意義，表明阿倫單抗治療多發性硬化患者在T2信號新病灶的數量比干擾素治療患者的數量少0.1 倍，即阿倫單抗在T2信號新病灶數量的療效與干擾素無統計學差異。結果見圖1。

2.2.2釓增強病變的數量共有 2 個關于釓增強病變的數量的試驗[6,7]，對其進行異質性檢驗，I2=0%，P<0.000 01表明納入的研究不存在異質性。采用固定效應模型進行Meta分析顯示：阿倫單抗治療多發性硬化的釓增強病變的數量與干擾素比較，Or=0.33，95% CI=[0.23，0.48],P<0.000 01，差異具有統計學意義，表明阿倫單抗治療的多發性硬化患者在釓增強病變的數量是干擾素治療患者的0.33倍，即阿倫單抗的療效明顯優于干擾素，在減少釓增強病變的數量上更具有優勢。結果見圖2。

2.3持續殘疾累積概率共有 4 個關于持續殘疾累積概率的試驗[5-7]，對其進行異質性檢驗，I2=32%，P<0.000 1表明納入的研究異質性較低。采用固定效應模型進行Meta分析顯示：阿倫單抗治療多發性硬化的持續殘疾累積概率與干擾素比較，Or=0.51，95%CI=[0.38，0.69],P<0.0001，差異具有統計學意義，表明阿倫單抗治療的多發性硬化患者在持續殘疾累積概率是干擾素治療患者的0.51倍，即阿倫單抗在減少持續殘疾累積概率上的療效明顯優于干擾素。結果見圖3。

2.4復發率共有 4 個關于持續殘疾累積概率的試驗[5-7]，對其進行異質性檢驗，I2=0%，P<0.000 1表明納入的研究不存在異質性。采用固定效應模型進行Meta分析顯示：阿倫單抗治療多發性硬化的緩解率與干擾素比較，Or=0.42，95% CI=[0.34， 0.52],P<0.000 1，差異具有統計學意義，表明阿倫單抗治療的多發性硬化患者復發率是干擾素治療患者的0.42倍，即阿倫單抗的療效明顯優于干擾素，在減少疾病復發率上更具有優勢。結果見圖4。

2.5阿倫單抗治療多發性硬化安全性分析

2.5.1一般不良反應共有 5 個關于一般不良反應的試驗[5-7]，對其進行異質性檢驗，I2=17%，P=0.001表明納入的研究異質性較少。采用固定效應模型進行Meta分析顯示：阿倫單抗治療多發性硬化產生的一般不良反應與干擾素比較，Or=2.29，95% CI=[1.40，3.75],P=0.001，差異具有統計學意義，表明阿倫單抗治療多發性硬化患者發生一般不良反應的概率是干擾素治療患者的2.29倍，即阿倫單抗在治療過程中比干擾素更容易發生一般不良反應。結果見圖5。

2.5.2嚴重不良反應共有 5 個關于嚴重不良反應的試驗[5-7]，對其進行異質性檢驗，I2=0%，P=0.99表明納入的研究不存在異質性。采用固定效應模型進行Meta分析顯示：阿倫單抗治療多發性硬化產生的嚴重不良反應與干擾素比較，Or=1.00，95% CI=[0.80，1.26],P=0.99，差異沒有統計學意義，表明阿倫單抗治療多發性硬化患者發生的嚴重后果不良反應的概率與干擾素無明顯差異。結果見圖6。

2.5.3感染發生率共有 5 個關于感染發生率的試驗[5-7]，對其進行異質性檢驗，I2=0%，P<0.000 01表明納入的研究不存在異質性。采用固定效應模型進行Meta分析顯示：與干擾素比較，阿倫單抗治療多發性硬化的感染發生率，Or=2.11，95%CI=[1.73，2.56],P<0.000 01，差異具有統計學意義，表明阿倫單抗治療多發性硬化患者感染發生率是干擾素治療患者的2.11倍，即感染發生率在阿倫單抗治療過程中比干擾素更為常見。結果見圖7。

2.5.4甲狀腺相關疾病發生率共有 5 個關于甲狀腺相關疾病發生率的試驗[5-7]，對其進行異質性檢驗，I2=17%，P<0.000 01，表明納入的研究異質性較小。采用固定效應模型進行Meta分析顯示：與干擾素比較，阿倫單抗治療多發性硬化的甲狀腺相關疾病發生率，Or=4.47，95% CI=[3.12，6.41],P<0.000 01，差異具有明顯統計學意義，表明阿倫單抗治療多發性硬化患者甲狀腺相關疾病發生率是干擾素治療患者的4.47倍，即阿倫單抗在治療多發性硬化中更容易出現甲狀腺相關疾病。結果見圖8。

2.5.5肝臟毒性損害共有 5 個關于肝臟毒性損害的試驗[5-7]，對其進行異質性檢驗，I2=58%，P<0.000 01，表明納入的研究異質性較高。采用隨機效應模型進行Meta分析顯示：與干擾素比較，阿倫單抗治療多發性硬化的肝臟毒性損害，Or=0.28，95% CI=[0.15，0.55],P<0.000 01，差異具有明顯統計學意義，表明阿倫單抗治療多發性硬化患者肝臟毒性損害是干擾素治療患者的0.28倍，即阿倫單抗在治療多發性硬化過程中發生肝臟毒性損害的概率明顯低于干擾素。結果見圖9。

3討論

多發性硬化為脫髓鞘性疾病，其復發緩解型為臨床最常見的類型，具有復發緩解特性，早期診斷、早期治療有利于延緩疾病進展。目前臨床所用的治療藥物主要包括：急性復發期行短期大劑量糖皮質激素沖擊治療，對無效或不能耐受者可行血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白；緩解期可應用的一線治療藥物為干擾素-β、醋酸格拉替雷，二線藥物米托蒽醌和那他珠單抗。當一線藥物治療無效時可選擇二線藥物，但在應用過程中需要密切監測藥物的安全性。阿倫單抗作為剛獲FDA批準的多發性硬化治療新藥物，給多發性硬化的治療帶來新的希望，但其療效及應用安全性尚需進一步的臨床評價。我們的Meta分析可以得出以下結論：(1)阿倫單抗在減少T2信號新病灶數量上與干擾素相比差異沒有統計學意義，即沒有差異。(2)阿倫單抗在減少釓增強病變的數量上比干擾素更有優勢。(3)阿倫單抗比干擾素更能減少持續殘疾累積概率。(4)阿倫單抗在控制疾病復發率的療效優于干擾素。(5)阿倫單抗在治療過程中出現一般不良反應、感染以及甲狀腺相關疾病的概率高于干擾素。(6)阿倫單抗在治療過程中發生嚴重不良反應的概率與干擾素無明顯差異。(7)阿倫單抗在治療過程中發生肝臟毒性損害的概率低于干擾素。本文通過固定效應模型分析和隨機效應模型分析進行敏感性分析，兩種模型分析的結果相近似，說明此次Meta分析的結果穩定，其結論具有一定的臨床指導意義。 傳統多發性硬化藥物的療效主要體現在減少患者疾病復發，減少頭顱MRI病灶數量及延緩功能殘疾進展速度，但對于許多MS患者來說徹底根治疾病，即無復發，無殘疾進展的治療目標尚未實現[8]。近年來一些新藥已顯示出在改變MS疾病病程方面的優越性。例如，在AFFIRM試驗中接受那他珠單抗治療的MS患者有29.5%無疾病活動[8]，這是評估MS新療法的一個合理標準。此外，來自CAMMS223的研究數據表明阿倫單抗更傾向于降低EDSS評分，而非減緩EDSS進展[5]。 20世紀80年代，阿倫單抗因為淋巴細胞的細胞溶菌作用開始被當作治療劑使用[9]，在2001年時，美國批準它用來治療慢性淋巴細胞白血病。從此以后，阿倫單抗被應用于多種自身免疫疾病的研究中。阿倫單抗在多發性硬化的治療中取得了肯定的療效，但是在這些療效背后還伴隨著一些風險，甚至其中的一些風險是危及生命的。阿倫單抗最常見的不良反應主要是輸液反應，主要表現為頭痛、皮疹、惡心以及發熱[5-7]。同時值得讓人關注的還有在臨床二、三階段試驗過程中發生的特發性血小板減少性紫癜(ITP)，該疾病在1 188例患者中發生16例。比特發性血小板減少性紫癜更為常見的不良反應還有甲狀腺相關疾病、感染等，其中較常見的感染有鼻咽炎、上呼吸道感染、泌尿系統感染以及皰疹病毒感染等。同時接受過阿倫單抗的患者將來發生其他自身免疫疾病的概率也會增高[10]。 由于本研究為二次研究,其質量主要依賴于原始研究的質量,故可能存在以下局限性:(1)本次Meta分析僅檢索部分數據庫，檢索文獻語種僅為中文和英文，雖包含部分譯成英文文獻，但肯定影響資料的全面性，存在語種偏倚、數據庫偏倚；由于條件所限，未能收集到未發表的文獻，故結論可能存在一定的選擇偏倚，有些因素可能影響阿倫單抗的療效，如患者年齡、疾病嚴重度、應用指征及藥物劑量等，而未進一步進行分層分析及亞組分析。(2)本研究基于RCT試驗,對尋找罕見嚴重不良反應不是最好的設計,還需補查病例報道以供完善;(3)此藥仍在使用中,對新病例、新信息的追蹤還需持續進行,不斷更新。 總之,通過這篇Meta分析可以得出阿倫單抗與干擾素相比在有效性方面更有優勢，其安全性也在可接受范圍內，故支持其上市繼續觀察,但必須加強上市后監測,以觀后效。

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[收稿2015-07-02]

(編輯張曉舟)

A meta-analysis to determine efficacy and safety of alemtuzumab in multiple sclerosis

XIEQin-Fang,WANGMan-Xia.DepartmentofNeurology,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

[Abstract]Objective:To perform a meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) in multiple sclerosis (MS) patients to evaluate the efficacy and safety of alemtuzumab.Methods: We searched PubMed,EMBASE,the Cochrane Library and so on up to February 2015 using the keywords:′multiple sclerosis′ or ′MS′ and the drug names:alemtuzumab.Two authors independently selected the articles and extracted the data.We performed meta-analysis using Review Manager (RevMan) version 5.3 software.Results: Three RCTs with a total of 1 695 patients were selected.Compared to the interferon beta,the number of gadolinium-enhancing lesions (odds ratio (OR)=0.33,95% Confidence interval (CI)=[0.23,0.48],P<0.000 01),the cumulative probability of sustained disability (Or=0.51,95% CI=[0.38,0.69],P<0.000 1) and the proportion of patients who had at least one relapse of MS(Or=0.42,95% CI=[0.34,0.52],P<0.000 1) were significantly less in the alemtuzumab group,meanwhile the number of new T2-hyperintense lesions (Or=0.10,95%CI=[0.01,1.75],P=0.11) showed no significant difference.Comparing adverse events between two groups,alemtuzumab treatment did not increase the frequency of serious adverse events (Or=1.00,95% CI=[0.80,1.26],P=0.99) but increase the frequency of any adverse events (Or=2.29,95% CI=[1.40,3.75],P=0.001).Conclusion: Alemtuzumab is a relatively effective and safe treatment for MS.

[Key words]Multiple sclerosis (MS);Alemtuzumab;Meta-analysis;Efficacy;Safety

作者簡介：謝沁芳(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事神經感染與免疫方面的研究，E-mail:531096850@qq.com。

通訊作者①，E-mail:wmx322@aliyun.com。

中圖分類號R741

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)02-0251-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.024