巨噬細胞與腎臟損傷的研究進展①

牛志國 黃青松 曹 旗

(新鄉醫學院醫學檢驗學院免疫學研究中心 河南省分子診斷與醫學檢驗技術協同創新中心，新鄉453000)

·專題綜述·

巨噬細胞與腎臟損傷的研究進展①

牛志國 黃青松 曹 旗②

(新鄉醫學院醫學檢驗學院免疫學研究中心 河南省分子診斷與醫學檢驗技術協同創新中心，新鄉453000)

巨噬細胞在腎臟炎癥損傷與纖維化過程中發揮重要作用。巨噬細胞具有高度異質性，腎病類型不同，腎內局部微環境不同，巨噬細胞的表型與功能也不同。腎臟壞死組織、炎癥損傷或病原相關模式分子誘導的促炎型巨噬細胞可加重腎臟的炎癥損傷和纖維化；而炎癥組織中的凋亡細胞和抗炎因素則可誘導抗炎型巨噬細胞產生，調節腎臟的修復與再生。本文論述了幾種急性和慢性腎病中，不同表型的巨噬細胞在腎臟炎癥損傷和纖維化過程中的作用。了解腎臟局部微環境的改變及決定巨噬細胞表型和功能改變的因素，可為腎病患者提供一條新的以細胞或細胞因子治療為基礎的生物替代療法。

1 巨噬細胞的分類及高度的異質性

巨噬細胞屬于單核吞噬細胞家族，起源于骨髓中的髓系祖細胞。巨噬細胞不僅是固有免疫的重要成員，而且也參與適應性免疫應答，其在體內平衡、免疫監視、組織損傷與修復中發揮重要功能[1]。研究證明胚胎期巨噬細胞可分化為組織固有巨噬細胞[2,3]，根據解剖位置，巨噬細胞又被稱為朗格漢斯細胞、枯否細胞、小膠質細胞和破骨細胞等[4]。腎臟一旦發育，腎內即出現巨噬細胞，并且集落刺激因子1(CSF-1)可加速腎單位的形成，說明胚胎期巨噬細胞能促進腎臟的發育。腎臟感染或損傷時，隨著局部微環境的改變，巨噬細胞的表型和功能也發生改變[5]。

根據功能，巨噬細胞分為M1型和M2型。M1型巨噬細胞即經典激活的巨噬細胞，由LPS或IFN-γ誘導生成，可產生大量的促炎介質，調解機體的抗菌和抗腫瘤免疫；M2型巨噬細胞即選擇性激活的巨噬細胞，由Th2細胞因子(如IL-4或IL-10)誘導生成，具有抗炎、抗寄生蟲感染、促進創傷修復以及纖維化形成的作用[6]。M2型巨噬細胞分為三個亞型：M2a型，主要由IL-4或IL-13誘導產生；M2b型，由IL-1β或LPS誘導產生；M2c型，由IL-10、TGF-β或糖皮質激素誘導產生[7]。根據激活方式和功能，巨噬細胞分為經典激活型(M1型)、創傷修復型(M2a型)和調節型(M2c型)。然而，體外巨噬細胞的分類并不能完全反映它們在體內的真實表型。最近，Anders等[8]根據巨噬細胞在腎病不同階段的作用提出體內巨噬細胞分為4種類型：即促炎型、抗炎型、促纖維型和纖維水解型。體內巨噬細胞的表型僅代表特定階段局部微環境內激活的表型，在腎臟炎癥損傷、纖維化和修復的不同階段，為了適應局部微環境的改變，巨噬細胞的功能可能發生改變，從而表現出不同的表型。腎固有巨噬細胞和單核細胞衍生的巨噬細胞在腎臟免疫力、穩態和修復等方面的功能不同，最近研究證明組織內固有巨噬細胞能在局部微環境中維持自我平衡，而不需單核細胞的浸潤[9]。腎臟病變時腎內固有巨噬細胞表現出異質性，M1型巨噬細胞存在于各種類型腎病中[8]，而M2型巨噬細胞僅存在于急性腎損傷(如缺血性的腎臟)，不存在于慢性腎病[10]。在肥胖相關性炎癥模型中，脂肪組織內的M2a型巨噬細胞可轉變為M1型[11]；修復階段把IFN-γ誘導的M1型巨噬細胞回輸給小鼠后可轉變為M2型；體外共培養表明，腎小管細胞衍生因子可誘導巨噬細胞表型的改變，以上結果表明腎臟局部微環境決定了巨噬細胞的表型。

2 巨噬細胞在腎臟炎癥損傷中的作用

2.1 促炎型巨噬細胞加重腎臟炎癥損傷 巨噬細胞在腎臟炎癥損傷中具有致病作用。研究發現，腎小球腎炎患者腎損傷的嚴重程度與巨噬細胞滲透的多少有關，表明巨噬細胞在人類腎病中具有致病作用[12]。急性缺血再灌注損傷(IRI)和單側輸尿管梗阻(UUO)小鼠，用氯膦酸二鈉脂質體(LC)損耗巨噬細胞能顯著減輕腎損傷，表明巨噬細胞在動物腎病中也具有致病作用[13]。急性腎損傷早期，中性粒細胞和NK細胞滲透顯著增加，隨即單核細胞也滲入腎內并分化為巨噬細胞，加重腎小管損傷[14]。感染期間，腎間質微環境由微生物病原體相關分子模式(PAMPs)和壞死細胞釋放的損傷相關分子模式(DAMPs)所調控[15]。模式識別受體識別PAMPs，激活腎內巨噬細胞和腎實質細胞，分泌促炎性細胞因子和趨化因子，抵御病原體，但同時也使非特異性組織受損；而DAMPs主要參與無菌性腎損傷巨噬細胞的滲透[16]。Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)作為PRR的一種，同時調節固有免疫應答和適應性免疫應答，TLRs可識別多種病原體成分，如脂多糖、肽聚糖和病毒RNA等，激發巨噬細胞吞噬病原體，隨之激活補體，并產生多種細胞因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α，從而介導腎組織損傷。IRI早期腎細胞釋放的雙糖鏈蛋白多糖(富含亮氨酸)，通過TLR4和TLR2激活巨噬細胞，活化NF-κB，從而促進炎癥因子的表達[17]。體內浸潤性Th1細胞和NK細胞分泌的IFN-γ、TNF-α和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等炎癥因子激活促炎型巨噬細胞，其活化后分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-23、ROS和其他炎癥介質[18]，TNF-α又可誘導細胞凋亡，激活腎臟中的細胞因子和趨化因子，加重腎損傷[19]；IFN-γ、TNF-α和脂多糖(LPS)在體外也可誘導M1型巨噬細胞活化，這一正反饋見于腎臟IRI、抗腎小球基底膜腎小球腎炎、順鉑腎毒性、阿霉素腎病、狼瘡性腎炎、腎移植損傷等[20]。

2.2 巨噬細胞在幾種常見腎病中的作用 腎臟IRI是由固有免疫和適應性免疫參與的炎癥性疾病[21]。巨噬細胞是腎缺血后滲入外髓部的主要細胞，表達單核細胞趨化因子受體[22]。單核細胞表面的C-C趨化因子受體2(CCR2)是單核細胞趨化蛋白1(MCP-1/CCL2)的受體。CCL2/CCR2是單核細胞向炎癥部位遷移的主要通路。CCR2敲除小鼠腎臟IRI 24 h后，單核細胞向腎臟的遷移明顯減少，腎損傷明顯減弱，表明巨噬細胞可加重急性期腎臟IRI[22]。在IRI早期，腎血管內皮細胞和腎小管上皮細胞產生細胞因子和趨化因子，活化樹突狀細胞(Dendritic cell，DC)，啟動固有免疫和適應性免疫，導致巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)、淋巴細胞等免疫細胞遷移到缺血后腎臟[22]。促炎型巨噬細胞通過分泌促炎因子、招募中性粒細胞、誘導上皮細胞凋亡而促進IRI。小鼠腎臟IRI早期，給藥LC損耗巨噬細胞可保護腎臟，表明LC治療后，腎內可能出現保護型巨噬細胞[23]。體外誘導的M1型巨噬細胞回輸給小鼠，可加重腎損傷，顯示M1型巨噬細胞在IRI中具有致病作用[24]。Lee等[24]發現，在腎臟IRI 48 h內聚集在腎臟的巨噬細胞是M1型，48 h以后則為M2型，即在腎臟IRI修復期，M1型將轉換成M2型；IRI早期M1型巨噬細胞的損耗減輕腎臟損傷，而修復階段活化的M2型巨噬細胞產生IL-10和TGF-β等抗炎因子，誘導Foxp3+Treg細胞分化，增加腎臟基質合成，參與腎臟IRI修復。抗腎小球基底膜(GBM)腎炎中，巨噬細胞顯示促炎性，加重腎小球腎炎。研究證實，巨噬細胞在腎小球的聚集是與抗GBM抗體直接反應的結果，抗巨噬細胞血清可抑制巨噬細胞的聚集，從而抑制腎小球腎炎的進展[25]。氯膦酸鹽可引起抗GBM腎炎中巨噬細胞損耗，致使其分泌的TNF-α和IL-1β大量減少，從而減輕腎損傷，表明促炎型巨噬細胞是通過釋放促炎因子引起腎小球損傷的。促炎型巨噬細胞的作用通過過繼轉移得到了進一步證實。Ikezumi等[26]發現，過繼轉移IFN-γ刺激的促炎型巨噬細胞可調節細胞增殖，引起蛋白尿；而過繼轉移Jun氨基末端激酶(JNK)抑制劑刺激的巨噬細胞能顯著減輕蛋白尿和腎小球細胞的增殖。慢性抗GBM腎炎模型中，早期或晚期使用JNK抑制劑治療均可改善腎功能，減輕腎小球與腎小管間質的損傷[27]。因此，抗GBM腎炎內，巨噬細胞主要通過JNK途徑調節腎損傷。最近發現，抑制巨噬細胞集落刺激因子受體可消除腎小球內巨噬細胞的浸潤和炎癥分子的表達，表明腎小球內浸潤的巨噬細胞是促炎性的。抗GBM腎炎中，下調M1型巨噬細胞相關的細胞因子或上調M2型巨噬細胞相關的細胞因子都可調節他汀類藥物的免疫調節作用[28]。這些研究表明，腎小球固有巨噬細胞是治療腎小球腎炎的潛在靶標。順鉑是一種重要的抗腫瘤藥物，廣泛用于治療實體瘤，但它具有腎毒性，可引起急性腎小管壞死和腎炎。順鉑引起腎損傷的嚴重程度與腎間質巨噬細胞的數量呈正相關，表明順鉑能誘導腎內巨噬細胞的致病作用[29]。順鉑引起腎近端小管上皮細胞壞死與凋亡，誘發腎炎。順鉑引起的腎損傷中，巨噬細胞易和不同TLR配體(如PAMPS和DAMPS)結合，產生大量的NO和促炎因子，增強NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，加重腎臟炎癥。體外試驗證明，順鉑能增強巨噬細胞內TLRs及相關信號分子的表達[30]。Ramesh等[31]發現P38/MAPK的活性受抑制后，巨噬細胞分泌TNF-α減少，順鉑的腎毒性減弱。羅格列酮(PPARγ的興奮劑)和α-硫辛酸(抗氧化劑)可減少腎間質巨噬細胞的浸潤，減輕腎功能紊亂和腎小管損傷[24]。這些數據表明促炎型巨噬細胞可加重順鉑誘發的急性腎損傷。阿霉素腎病(AN)是齲齒類動物慢性腎病的模型，反映了人類原發性局灶性節段性腎小球硬化癥的特點。在此模型中，巨噬細胞浸潤引起腎小球和腎間質損傷。阻塞CCR1、CCL2或CCL5可引起AN小鼠腎內巨噬細胞顯著減少，腎小球和腎間質損傷明顯減輕，提示巨噬細胞在AN的發展中至關重要[32]。Cao等[33]首次報道了巨噬細胞在AN中具有致病作用，巨噬細胞的損耗可減輕腎功能損傷，體內活化的M1型巨噬細胞或AN腎內的促炎型巨噬細胞過繼轉移給AN鼠，可加重AN鼠的腎損傷；Cao等[34]還發現IL-25在體內可誘導抗炎型巨噬細胞產生，有效減輕AN的腎損傷。最近，Wyburn等[35]發現中性結合蛋白激活的巨噬細胞可以產生IL-18，減輕腎間質炎癥、組織損傷和腎功能紊亂，抑制AN的發展。這些研究表明體內促炎型巨噬細胞是治療慢性腎病的靶點，為慢性腎病的治療提供了新的治療策略。免疫復合物的沉積和炎癥細胞的浸潤可引起狼瘡性腎炎(LN)腎損傷。腎內巨噬細胞產生的促炎因子(如IFN-γ)與自身反應性T細胞相互作用，調節LN的進展。OX40L、CD80和CD86是LN發病或緩解的標志，這些分子在腎內浸潤巨噬細胞的表達增強。在MRL/lpr小鼠，通過阻塞CCL2/CCR2或損耗集落刺激因子1(CSF-1)驗證了促炎型巨噬細胞在LN中的致病作用[36]。患LN的MRL/lpr小鼠，腎小管上皮細胞內CSF-1的表達明顯增強；而CSF-1缺失可顯著減少巨噬細胞浸潤，減輕腎損傷[36]。M2b型巨噬細胞表達的抗炎分子(如IL-10和骨調素)可緩解LN[32]。在NZB/NZWF1小鼠，LC引起腎巨噬細胞損耗，抑制腎小球的增殖性病變、消除新月體的形成。M2b型巨噬細胞可促進聚乙烯(I:C)誘導的LN組織修復。最近研究表明，慢性LN腎內F4/80hi型巨噬細胞既表現促炎性又表現抗炎性，因此，巨噬細胞M1/M2的極化不能解釋慢性LN[37]。

2.3 抗炎型巨噬細胞調節腎臟的修復和再生 巨噬細胞在創傷愈合﹑組織修復和再生過程中非常重要。巨噬細胞參與組織再生，并可轉換成其他類型的細胞(如神經細胞、血管內皮細胞和肌肉細胞)；能夠分泌外泌體，使受損細胞恢復；參與干細胞和祖細胞的形成，若在受損組織中缺失巨噬細胞，干細胞和祖細胞則不能繁殖和分化[38]。促炎型巨噬細胞通過分泌炎癥介質和腎細胞相互作用而促成腎病的發生與發展。然而，越來越多的證據表明巨噬細胞在腎病康復階段主要起修復作用，以IRI最典型[39]。腎病康復階段巨噬細胞的缺損與腎炎的持續、受損腎小管細胞的增殖及組織修復有關[13]。從炎癥損傷到組織修復和重建，巨噬細胞所扮演的角色還不完全清楚。局部微環境內DAMPS和PAMPS的減少或凋亡細胞的增加可能會引起腎內巨噬細胞表型的改變[40]。調節性T細胞(Treg細胞)分泌IL-10和TGF-β，抑制效應性T細胞，促進抗炎型巨噬細胞產生，抗炎型巨噬細胞能吞噬并清除凋亡細胞和壞死細胞，減輕腎損傷，參與基質重構和組織修復[41]。體內，類固醇類藥物誘發抗炎型巨噬細胞而減輕腎損傷[42]。小鼠IRI 48～72 h，用LC損耗巨噬細胞可引起腎臟的持續性損傷；骨調素敲除小鼠，巨噬細胞的招募被抑制，腎間質纖維化減弱，說明巨噬細胞參與IRI晚期腎臟的修復[43]。腎缺血后巨噬細胞表現為抗炎性有兩個原因：一是巨噬細胞對凋亡細胞的吞噬起一定的抗炎作用；二是腎臟局部微環境中多重信號決定的抗炎作用。IRI小鼠腎小管上皮細胞產生的GSF-1刺激腎內巨噬細胞向M2型極化，有助于腎臟的修復和再生。抗炎型巨噬細胞也可由凋亡細胞衍生因子誘導產生，Sola等[44]證明凋亡細胞衍生的鞘氨醇-1-磷酸鹽(S1P)能使IRI小鼠腎內巨噬細胞向修復型極化。IRI修復階段，抗炎型巨噬細胞產生的S1P依賴的嗜中性粒細胞相關的脂質運載蛋白(NGAL/Lcn-2)調節組織再生，加速腎小管上皮細胞的增殖。然而，對IRI小鼠體內抗炎型巨噬細胞衍生的修復分子報道還很少。Lin等[45]發現，IRI小鼠腎內巨噬細胞衍生的Wnt7b可促進上皮細胞增殖、基膜修復和腎臟再生；腎內修復型巨噬細胞分泌的幾丁質酶樣蛋白BRP-39，通過激活磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶(P13K/AKT)信號通路，抑制腎小管細胞凋亡，促進腎組織再生[46]。亞鐵血紅素氧合酶1(HO-1)是表達于腎巨噬細胞、具有抗炎作用的保護性酶，若表達增高則修復腎臟IRI，表達下調則加重腎臟IRI[23]。總之，急性腎損傷過程中巨噬細胞經歷了從促炎型到抗炎型的轉變。但M2b型巨噬細胞所依賴的信號通路或其衍生的修復分子需要更深入的研究。巨噬細胞在體內具有抗炎性，已用于IRI的細胞生物治療。腎臟I/R損傷時，缺血后回輸已轉染IL-10的巨噬細胞可減少促炎因子的產生，減少微血管內血小板的沉積，減輕腎小管損傷，保護腎功能[47,48]。表達IL-10的巨噬細胞對腎臟的保護作用主要依賴于脂質運載蛋白2，脂質運載蛋白2在鐵存在時可抑制腎小管細胞的凋亡，促進其增殖。HO-1是一種抗炎性酶，在各種腎損傷模型中都具有抗炎作用[49]，HO-1過表達的巨噬細胞具有抗炎性，產生IL-10增多，對凋亡細胞的吞噬增強[48]。Ranganathan等[50]發現，體外神經生長因子1通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)誘導M2型巨噬細胞極化[50]，將神經生長因子1處理過的巨噬細胞過繼轉移入IRI小鼠，可抑制腎炎、保護腎功能[51]。總之，凋亡細胞和抗炎介質引起的微環境改變可阻止促炎型巨噬細胞的產生或促進抗炎型巨噬細胞的產生，有助于組織的修復與再生。

3 巨噬細胞在腎纖維化中的作用

腎纖維化發生在腎臟的修復被抑制或不充分時，是腎病康復的二級指標。傳統上認為，巨噬細胞是促進腎纖維化的核心成員；然而，最近表明浸潤性巨噬細胞在阻塞性腎病中具有抗纖維化作用。腎細胞受損導致血液中的單核細胞向腎間質滲透，并隨不同的局部微環境極化為M1或M2型巨噬細胞。M1型釋放炎癥介質(如TNF-α和ROS)，引起組織炎癥和隨后的腎纖維化；而M2型則釋放抗炎癥介質(如IL-10和TGF-β)，抑制腎臟炎癥，但促進腎纖維化。小鼠腎臟中巨噬細胞主要存在兩個亞群：即F4/80+CD11c-和F4/80+CD11c+細胞。雖然一直認為CD11c是樹突狀細胞的標志，但這兩個亞群顯示巨噬細胞的主要特征和功能。它們在腎內的分布不同，F4/80+CD11c-巨噬細胞彌散于整個腎臟，而F4/80+CD11c+巨噬細胞僅分布于皮質，髓質無分布。相比之下，F4/80+CD11c+巨噬細胞產生更多的NO和IL-10，具有更強的吞噬能力[33]。這些結果表明巨噬細胞具有位點特異性功能，對腎病可起保護作用，也可起破壞作用。單側輸尿管結扎術(UUO)是研究腎纖維化的典型模型。UUO前24 h給藥LC損耗小鼠巨噬細胞，可減輕腎小管細胞凋亡和腎纖維化，表明早期巨噬細胞的浸潤可促進腎纖維化[53]。同樣，UUO小鼠給藥LC選擇性損耗F4/80+巨噬細胞和F4/80+樹突狀細胞，可降低TGF-β的水平，減弱腎小管細胞凋亡和腎纖維化[50]。CD11b-DTR阻塞性腎病小鼠，單核細胞系損耗可減弱腎纖維化；而CD11c-DTR阻塞性腎病小鼠，腎纖維化則由樹突狀細胞的損耗而減弱。這些研究表明，F4/80+巨噬細胞或樹突狀細胞在輸尿管阻塞小鼠腎纖維化的發展過程中起關鍵作用。然而，UUO中巨噬細胞促纖維化的機制還不清楚。Braga等[54]發現M2型巨噬細胞可通過MyD88通路促進UUO小鼠腎纖維化；受損組織釋放的介質通過Toll樣受體(TLRS)和MyD88信號通路激活浸潤的巨噬細胞，促進腎纖維化；UUO中，腎臟固有巨噬細胞產生的半乳糖凝集素3可激活肌成纖維細胞，促進腎纖維化[55]；UUO早期，腎小管上皮細胞(TECs)是MMP-9的主要來源，晚期，TECs、巨噬細胞和肌成纖維細胞都可產生MMP-9，LPS或IFN-γ激活的M1型巨噬細胞產生大量的MMP-9，MMP-9通過β-連環蛋白增加腎小管細胞的EMT[56]；Tan等發現MMP-9參與上皮間葉細胞的轉換(EMT)，促進腎纖維化；聯合阻斷MMP-2/MMP-9或單獨阻斷MMP-9都明顯減輕腎小管細胞的EMT，減輕腎纖維化。然而這些對EMT的研究都是在體外進行的，體內腎纖維化過程中是否存在EMT仍存在爭議[57]。最近研究顯示，UUO腎間質巨噬細胞的數量與纖維化的程度呈負相關，說明在阻塞性腎病恢復階段，浸潤性巨噬細胞具有抗纖維化作用。Nishida等[58]證明，UUO模型14 d后腎間質巨噬細胞顯示抗纖維化作用；他們還發現，腎內巨噬細胞表面的血管緊張素Ⅱ1型受體(Agtr1)和血管緊張素Ⅱ結合能影響巨噬細胞的數量和活性，減弱腎纖維化。UUO晚期，用環磷酰胺損耗巨噬細胞可進一步證明間質巨噬細胞的抗纖維化作用。UUO間質巨噬細胞抗纖維化作用的機制是目前研究的焦點。Lopez-Guisa等[59]證明，甘露糖受體2(Mrc2)是巨噬細胞和肌成纖維細胞表面受體，可結合內在膠原。UUO中，Mrc2表達上調可活化溶酶體膠原轉化而減弱腎纖維化；Mrc2缺陷導致腎纖維化明顯惡化。在uPAR-/-巨噬細胞缺失清道夫受體，促纖維化分子的清除延遲，導致UUO晚期的腎纖維化[60]。總之，這些數據表明UUO模型中巨噬細胞促纖維化與抗纖維化之間的平衡是階段依賴性的，腎纖維化是腎臟損傷和巨噬細胞浸潤的結果。促炎型(M1)和抗炎型(M2)巨噬細胞分別促進或減弱腎損傷，間接或直接影響腎纖維化的程度。晚期修復階段，巨噬細胞也許是促纖維化型，直接誘導腎纖維化；也許是抗纖維化型，直接阻止腎纖維化。CKD體內巨噬細胞究竟是促纖維化還是抗纖維化還有待明確地論證。

4 機遇和挑戰

巨噬細胞有多種分類體系，但這些分類體系的適用性尚需要在人類腎病中經受考驗。雖然JNK、MAPK和NF-κB等轉錄因子參與M1型巨噬細胞的調控，C/EBPβ、PPARγ、IRF和STAT家族參與M2型巨噬細胞的調控[61]。但調控巨噬細胞表型、功能、纖維化和抗纖維化的主要基因尚不清楚。最近，用IL-4Ra敲除的LysMCre小鼠揭示了慢性血吸蟲病中M2型巨噬細胞的不同亞群[62]，可用同樣的策略確定腎內巨噬細胞的其他轉錄調控元件。促炎型巨噬細胞可作為治療炎癥和纖維化的靶點。Cao等[63,64]已證明體外M2a和M2c型巨噬細胞是抗炎型的，可減輕腎損傷。然而，巨噬細胞在體外是否可被誘導為抗纖維化型，且體內如何誘導修復型巨噬細胞尚需深入的研究。巨噬細胞是直接通過細胞融合、類型轉換、外泌體分泌還是間接影響干細胞和祖細胞的增殖和分化而促進腎細胞的增殖尚未定論，這些問題需要進一步研究。深入研究這些問題，可為慢性腎病尋求特異的治療靶點。

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[收稿2015-09-02 修回2016-03-10]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.12.026

①本文為國家自然科學基金(No.81200506、81570624)、河南省教育廳自然科學基金項目(14A310015)和新鄉醫學院青年基金培育項目(No.2014QN129)。

牛志國(1979年-)，男，碩士，副教授，主要從事感染免疫的研究，E-mail：niuzhiguo@xxmu.edu.cn。

及指導教師：黃青松(1978年-)，女，博士，副教授，主要從事腎臟免疫的研究，E-mail：huangqingsong@xxmu.edu.cn。 曹 旗(1978年-)，男，博士，特聘教授，澳大利亞悉尼大學高級研究員，主要從事巨噬細胞與腎臟炎癥的研究，E-mail：qi.cao@sydney.edu.au。

R392.12

A

1000-484X(2016)12-1840-07

②澳大利亞悉尼大學腎臟移植中心，悉尼2002。