非專職淋巴組織部位T細胞亞群研究進展①

段芳芳 張 滕 姚新生

(遵義醫學院免疫教研室貴州省免疫學研究生教育創新基地，遵義563000)

非專職淋巴組織部位T細胞亞群研究進展①

段芳芳 張 滕 姚新生

(遵義醫學院免疫教研室貴州省免疫學研究生教育創新基地，遵義563000)

近年來隨著免疫學基礎研究和臨床多學科合作的進展，以及細胞、分子研究領域多項技術的革新，越來越多的臨床研究和基礎實驗結果發現，在肝臟、肺臟、小腸組織、扁桃體、皮膚、腫瘤部位等非專職淋巴組織中存在著獨特的T 細胞亞群和相關分子，其來源、分化、克隆/寡克隆增殖等生物學特性同機體“專職免疫組織/器官”的全身循環免疫系統之間，既有著顯著的區別，又保持一定的聯系。“專職免疫組織/器官”即傳統的免疫系統，主要指骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結，其在機體免疫應答中發揮了關鍵作用。非專職淋巴組織指肝臟、肺、腸、扁桃體、皮膚以及一些獨特的結構和微環境等組織部位，這些組織部位中不同的T細胞亞群是受到所在的“免疫微環境”中特定的免疫原(抗原)的誘導/趨化而表現出不同的表型和功能。免疫微環境一般是指人或動物免疫系統中免疫細胞、間質細胞及所分泌的活性介質等共同構成的內環境，可直接或間接地影響多種疾病及腫瘤的發生發展；免疫原又稱作抗原，具有免疫原性和免疫反應性，是免疫系統識別、耐受的靶標；它們在T細胞亞群參與免疫應答、免疫耐受過程中起到重要作用[1-3]。本文分為兩方面將目前非專職淋巴組織部位T細胞亞群的研究進展綜述如下。

1 T細胞的分類

T細胞是高度異質性群體，根據T細胞受體(T cell receptor，TCR)類型及功能特點，分為不同亞群。根據活化階段，可將T細胞分為初始T細胞、效應T細胞和記憶T細胞；根據組成TCR肽鏈的不同，T細胞可分為表達TCRαβ的T細胞和TCRγδ的T細胞，分別簡稱αβT細胞和γδT細胞；根據表達CD4 和CD8 分子與否，T細胞分為CD4+T和CD8+T細胞；而根據功能不同，T細胞分為調節性T細胞(regulatory T cell,Treg)、輔助性T細胞(helper T lymphocyte,Th)和細胞毒性T細胞(Cytotoxic T cell CTL)。根據誘導條件，關鍵轉錄分子、效應分子及生物學功能的差異，又將Th細胞分為Th1、Th2、Th17、Th9、Th22和Tfh細胞等。在分化發育的早期，Th細胞和Treg細胞在生理性或病理性環境因素的誘導下可相互轉化；而在分化發育晚期，Th細胞和Treg細胞則分化為確切的功能性亞群。隨著研究的進展，T細胞的亞群及其在免疫應答中的重要作用逐步被發現，人們認識到T細胞亞群在不同分化階段、不同部位以及在不同的病理過程中發揮著不同的作用，并且相互調節甚至相互轉化，參與機體免疫應答的精細調控[1]。

2 非專職淋巴組織部位T細胞亞群及功能

以往研究表明T淋巴細胞的激活發生在淋巴組織中，產生功能多樣化T效應細胞亞群,并且有遷移到多個組織的能力[4]。2011年，Casey等[5]證明，CD4+T細胞是組織部位最豐富的亞群，CD4+效應記憶T細胞在黏膜組織中普遍存在，并作為中樞記憶亞群積累在淋巴組織中。CD8+T細胞分布在人群黏膜組織和脾臟的優勢效應記憶中，在循環中作為終端效應細胞，并在淋巴組織中維持初始細胞狀態。研究顯示，在小鼠體內已經揭示組織內在的記憶CD4+和CD8+T細胞在肺和皮膚中特異性病原體的保護性免疫扮演了一個重要的角色，這些黏膜部位如肺、腸包含組織保留的記憶不循環 ，提示了記憶T細胞的重要性[6]。記憶T細胞是由多個亞群的遷移能力和組織駐留組成的，包括中樞記憶細胞(TCM)在循環和淋巴部位，記憶效應T細胞(TEM)通過血液和外周部位循環[7]，以及最近發現的駐留記憶T細胞亞群(TRM)保留在一些組織中如肺、腸、皮膚、肝和生殖道黏膜[6,8-11]。這些亞群有特定的角色在保持免疫，識別記憶的生存和維護，因此，設計有效的方法以促進人類永久的T細胞介導的免疫力是重要的。

2.1 肝臟中的T細胞亞群 肝臟是一種具有先天免疫功能的器官，淋巴細胞在肝臟中具有一個獨特的成分，其天然免疫細胞含量是其他臟器的5～10 倍，尤其是自然殺傷細胞(NK)、NK 樣T 細胞(NKT)、表達TCRγ和δ鏈的T 細胞(γδT)等免疫淋巴細胞占肝臟淋巴細胞總數的60%以上，而經典的獲得性免疫細胞(T 細胞和B細胞)比例僅約為35%左右。肝臟天然免疫細胞的優勢存在,不僅維持肝臟微環境的自身穩定，在宿主防御、肝損傷和修復中都發揮著重要的作用，而且對入侵微生物和腫瘤的轉化也有重要的作用[12,13]。Wang等[14]在乙型肝炎病毒相關肝纖維化患者中發現，CD4+T細胞在乙型肝炎病毒(HBV)感染中發揮關鍵作用。一方面，CD4+T細胞通過輔助細胞毒性CD8+T細胞、B細胞和自然殺傷T細胞大大影響HBV的清除。另一方面，CD4+T細胞通過促炎癥和促纖維化細胞因子的產生促進炎癥的發生發展[15]。CD4+T細胞功能性亞群中，Th1細胞產生高水平的干擾素(IFN-γ)，這有助于建立一個高效、特異性抗病毒免疫反應和減輕組織纖維化。Th2細胞產生白細胞介素IL-4、IL-5和IL-13，能夠抑制Th1細胞，導致HBV持續復制與慢性肝臟免疫病理，并直接參與纖維化[16-18]。如今，新發現的CD4+T淋巴細胞亞群的作用被廣泛認可并應用于慢性乙型肝炎和肝纖維化等肝臟疾病的研究進展中，為肝臟疾病提供新的治療靶點。

2.2 肺臟中的T細胞亞群 肺組織中匯集著特異的T 細胞亞群,包括在其他器官組織中比例很低的γδT細胞、Th 細胞、Treg細胞、和αβT細胞[19,20]。而Th2 細胞是肺黏膜免疫系統的重要組成部分，當Th2功能發生異常時，也參與哮喘等Ⅰ型超敏反應發生；Th17和Treg活動的一個標志是作為Th17型細胞因子可誘導炎癥和纖維化[1]。Purwar等發現，人類肺組織有著超過10億T細胞，多數為效應記憶T細胞，少數為中樞記憶T細胞和Treg細胞，肺T細胞有著多樣的T細胞受體庫，能分泌IL-17、IL-4、IFN-γ、TNF-α,并且肺組織中大量觀察到流感特異性TRM細胞。然而，血液中含有極少的流感特異性T細胞而皮膚中未檢測出特定的流感TRM細胞，由此說明肺組織中有種不同于血液中效應記憶T細胞分化和應答流感病毒的功能。另有研究表明，慢性阻塞性肺疾病 (Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者T細胞各亞群之間的關系被打亂，Th17、Treg 與Th1、Th2 細胞亞群之間的免疫失衡可能參與了COPD 的氣道炎癥及肺組織損傷的發生機制[21]。總而言之，T細胞亞群很可能參與了肺部的免疫調節和防御,機制還不清楚，仍待進一步研究。

2.3 小腸黏膜淋巴組織中的T細胞亞群 腸上皮細胞及相關的固有層中含有大量的T細胞，效應T細胞也主要存在于黏膜上皮及黏膜固有層兩個部位，在維持腸道內環境穩定和抵抗腸道病原菌起重要作用[1]。Hovhannisyan等[22]在炎癥性腸病患者的小腸黏膜微環境中，發現一群Foxp3(+)并能產生IL-17的Treg細胞，提示特殊的微環境可能引發了腸道炎癥部位Th17和Treg細胞的分化平衡。2015年，Michael等[23]發現由于腸道內炎癥微環境發生改變，組織中的記憶性CD8+T細胞分化為兩種不同的細胞：一類CD103+CD8+T細胞，散在于組織中，另一類是CD103-CD8+T細胞，存在于細菌感染部位，表明T細胞亞群在控制腸道感染方面發揮關鍵作用。在人的所有生命階段，發現在腸道中CD69+TEM的比例最高，這表明相比于淋巴部位，TEM可能更容易產生和/或穩定的維持在黏膜中。共表達CD69和CD103 CD8+TEM在黏膜中而不是淋巴組織，進一步證實了CD8+TEM在這些組織中占主導地位[24]。以上提示了T細胞亞群在腸道黏膜組織中發揮著抗感染作用，抵御腸道病原微生物感染，維持黏膜上皮組織的穩態和局部的免疫平衡。

2.4 扁桃體中的T細胞亞群 扁桃體是重要的外周免疫器官之一，含有大量的淋巴組織，具有重要的生理功能[25]。扁桃體能夠獲取微生物信息、產生信使淋巴細胞和抗體，動員全身的防御功能，這些均有賴于CD4 和CD8 分子的共同調節作用[26]。有研究顯示，慢性扁桃體炎使外周血CD4+T細胞減少,CD4+/CD8+降低,T 細胞免疫系統功能失衡。由于長期慢性炎癥刺激,CD4+CD45RA+T 細胞因過度活化而減少,CD4+CD45RO+T 細胞增加,從而影響到CD4+T 細胞亞群之間的平衡。這說明慢性扁桃體炎患者使機體初始T 細胞減少,記憶性T 細胞增加，T 細胞活化/抑制失衡,免疫平衡紊亂,機體抗病能力下降,慢性炎癥呈記憶性遷延不愈,T 細胞凋亡增加[27]。另一項研究表明，慢性扁桃體炎患者扁桃體組織中會出現炎性介質如IL-4和IL-5的表達水平增高， 而且這種高表達主要存在于扁桃體的免疫功能區[28]。綜上所述,T細胞亞群在扁桃體中發揮關鍵作用，而扁桃體作為一個淋巴組織,在人體的局部免疫中尤為重要。

2.5 皮膚黏膜中的T細胞亞群 皮膚黏膜是含有免疫細胞豐富的組織，有大量的記憶T細胞，它類似于其他組織駐留記憶T細胞，能夠在原位迅速的響應抗原的挑戰[29]。以往多項研究表明，T細胞亞群在皮膚中扮演重要的角色，保護性的記憶T細胞不僅駐留于外周血和淋巴結中，也發現存在于皮膚中。Jiang等[30]在局部vaccinia virus(VACA)皮膚感染中，發現皮膚中產生的非循環效應記憶CD8+T細胞，比循環效應記憶T細胞更能在皮膚的再次感染中提供快速和長效保護作用。另有研究表明，CD4+T細胞的活化是硬皮病發病機制中的一個關鍵因素，因為活化的T細胞可釋放多種細胞因子，導致炎癥、血管損傷和皮膚纖維化[31]。在人的接觸性皮炎皮膚組織中發現Th17細胞是參與皮膚炎癥的重要T細胞亞群，而IL-17缺陷小鼠的接觸性皮炎明顯減輕支持了上述結論。Eyerich等在炎癥性皮膚病患者表皮浸潤的Th細胞中發現了Th22，該細胞分布在皮膚的表皮層，主要分泌IL-22和TNF-α產生與組織修復與重構相關的分子，通過IL-22和TNF-α誘導表皮角質細胞表達一系列參與先天免疫應答和適應性免疫應答的分子，這些分子參與皮膚炎癥反應的調節，因而有望在未來治療慢性感染性皮膚疾病并提供新的靶點[32]。這些發現有重要的意義，為我們理解的保護性免疫記憶和T細胞在皮膚中發揮的重要作用進一步闡述，并有望提出新的疫苗和治療策略。

2.6 腫瘤微環境中的T細胞亞群 腫瘤局部T細胞和腫瘤細胞的相互作用研究，一直是機體抗腫瘤免疫應答和腫瘤免疫逃逸的核心內容，腫瘤原發、轉移部位組織形成的獨特微環境，在抑制機體免疫應答從而使腫瘤細胞逃逸免疫細胞殺傷中發揮著關鍵作用，其主要機制與腫瘤微環境中特殊的巨噬細胞、樹突狀細胞、調節性T細胞(Treg)密切相關，特別是腫瘤部位的Treg能干擾殺傷性的腫瘤浸潤T細胞。CD4+T細胞包括很大一部分腫瘤浸潤淋巴細胞，現在發現他們在腫瘤免疫監視中可能發揮重要作用。腫瘤特異性抗原CD4+T細胞具有不同功能的活動已經在癌癥病人的血液中被發現，并且不同的CD4+T細胞亞群已在腫瘤部位確定通過特異性轉錄因子的表達及分泌型細胞因子的表達。重要的是，根據不同的亞群，CD4+T細胞可發揮抗腫瘤和促腫瘤功能[33]。最近，新定義的CD4+T細胞亞群進行了研究：Th22細胞數量增加被發現在惡性胸腔積液[34]和胃癌[35]、肝細胞癌[36]、胰腺癌[37]中，其存在與預后不良相關。2015年，Huang等[38]在大腸癌微環境中發現了Th22細胞并且Th22細胞在腫瘤部位聚集，這可能與腫瘤微環境分泌趨化因子的作用有關。Th9細胞在黑色素瘤小鼠模型中促進抗腫瘤免疫的研究，而在人類腫瘤性疾病Th9細胞清除作用的證據仍然缺乏[39]。有報道顯示一個強大的淋巴細胞在不同的腫瘤組織中與良好的臨床結果有關。腫瘤微環境中Treg細胞可通過抑制CD8+T細胞，CD4+CD25-T細胞、樹突狀細胞(DC)、NK細胞、NKT細胞和B細胞的抗腫瘤免疫應答，從而成為參與腫瘤免疫逃逸過程中的關鍵成分之一。最近在癌癥免疫治療建立在靶細胞單克隆抗體的臨床應用—免疫檢查點，如PD-1[40]和CTLA4[41]，針對Treg細胞的PD-1、CTLA4靶點的腫瘤免疫生物治療獲得較好的臨床療效，明確表達證實了一個有效的細胞激活對于有效抗腫瘤反應的需求。CD4+和CD8+T淋巴細胞從根本上能夠識別腫瘤抗原并激活他們的效應程序，即使在轉化組織[42]。Kim等[43]研究發現，腫瘤部位組織和外周血Foxp3(+)Tregs 數量比例不同，乳腺癌預后同Foxp3(+)Tregs 和效應T 細胞的比率密切相關。另有研究發現在乳腺癌患者腫瘤轉移淋巴結中，CD4+CD25highGITR+CD127-/lowTregs和CD4+CD25lowGITR+CD127+Tregs 均高于無腫瘤轉移淋巴結，提示Tregs在乳腺癌細胞侵襲和轉移中發揮關鍵作用[44]。當前，腫瘤微環境對Tregs誘導、活化作用，腫瘤局部區域組織和全身免疫循環Tregs之間的區別和聯系等沒有完全被闡明，了解T細胞亞群尤其是Tregs在腫瘤微環境中的作用和調控機制可能會對腫瘤患者提供新的免疫治療策略。

3 結語與展望

綜上所述,T淋巴細胞在適應性免疫應答和免疫應答的精確調控過程中發揮著重要作用。近年來，在人和小鼠的多個非專職淋巴組織中的特殊應答T細胞亞群的研究中。其來源、效應等取得新的進展，T細胞亞群在腫瘤、病毒感染和多種免疫疾病中的作用及其功能的調節被一一闡述，為疾病的免疫治療奠定了理論基礎，對臨床疾病及發現新的應用策略有重大意義。然而，人類T細胞亞群的發展和維護機制還未完全清楚，需要更進一步的研究。

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[收稿2016-04-21 修回2016-05-25]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.12.031

段芳芳(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤免疫研究，E-mail：517897210@qq.com。

及指導教師：姚新生(1969年-)，男，博士，教授，碩士生導師，主要從事分子、腫瘤免疫研究，E-mail：immunology@126.com。

R392.12

A

1000-484X(2016)12-1862-05

①本文為教育部新世紀優秀人才支持計劃(NCET-10-0095)。