阿昔莫司與阿托伐他汀鈣聯用的臨床藥理作用分析

王 劍（遼寧電力中心醫院，遼寧 沈陽 110006）

阿昔莫司與阿托伐他汀鈣聯用的臨床藥理作用分析

王 劍
（遼寧電力中心醫院，遼寧 沈陽 110006）

阿托伐他汀是臨床上較為常見的一種口服調脂藥，其功效通過降低低密度脂蛋白和三酰甘油有效發揮出來，但療效和個體之間的差異較大，因而在臨床使用上仍然存在一定的局限性。而阿昔莫司主要功用是將膽固醇降低，從而實現高密度脂蛋白水平的提高，但其存在較為明顯的不良反應，因而也未在臨床上得到廣泛應用。由此可見，兩組調脂藥單獨使用臨床療效并不明顯，均存在一定的缺陷。而研究表明，有效聯合阿昔莫司與阿托伐他汀鈣，則可以取得較為理想的效果。本文主要對阿托伐他汀聯合阿昔莫司應用的臨床藥理作用作一綜述。

阿托伐他汀；阿昔莫司；藥理作用

心血管疾病的重大危險因素主要包括三種，分別為：高、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白A。阿托伐他汀得功用是降低血膽固醇，有效預防心血管疾病、中風等，且作用時間長、降脂作用好、見效快、不良反應小等，是較為理想的一種降血脂藥物。阿昔莫司作為臨床上的一種新型煙酸衍生物，自身結構發生變化，因而在抵抗胰島素、調血脂等方面的功效都比煙酸優越，且可以降低血液中的總膽固醇和三酰甘油濃度，促進高密度脂蛋白合成，降低脂蛋白水平［1］。但是，單用阿昔莫司，雖然也取得一定的療效，效果并沒有合并二者療效明顯。

1　臨床藥代動力學的特征

阿托伐他汀口服1～2 h后，患者的血漿濃度將會大幅度提高，在肝臟選擇上有高度靈活性，并且通過OATP轉運，CYP3A4代謝。14 h為平均半衰期，主要經由肝臟、肝外代謝后，通過膽汁進行清除。口服相同劑量的阿托伐他汀，發現不同患者之間的血藥濃度差異較大。分析其原因，發現患者的性別、年齡、肝腎功能等指標的差異對藥物的吸收和代謝產生較大影響，且藥物的吸收轉運體、代謝酶、藥效酶基因多態性等也直接影響了藥物的吸收代謝［2］。有學者研究得知521CC基因型攜帶者的阿托伐他汀的AUC0-48h比TT基因型攜帶者大概高144%，差異顯著（P＜0.001）。這表明阿托伐他汀的血藥濃度受基因多態性影響較大。另一項阿托伐他汀治療中CYP3A4對療效的具體影響試驗中，340例高膽固醇患者接受了CYP3A4基因分型，結果得出：從低密度脂蛋白膽固醇下降層面上說，野生型患者較突變型患者幅度更加大。然而，聯合多個基因多態性對血藥濃度具體影響目前尚未得出定論。口服阿昔莫司吸收較快，且完全，90%可以通過原形藥物經由腎臟向體外排出［3］。跟阿托伐他汀藥比起來，它的藥代動力學機制相對簡單得多。聯合應用阿托伐他汀、阿昔莫司兩藥時，由于它們的代謝及排泄途徑存在差異，由此可以推出，二者之間的消除作用不大，但是否對藥物分布、吸收有影響，影響有多大尚待深究。但可以肯定的是，聯合阿昔莫司及他汀類降脂藥在高脂血癥治療中具有不可復制的優點，如安全、有效。

2　臨床療效評價

阿昔莫司可以有效降低血液中的總膽固醇和三酰甘油的濃度，有效合成高密度脂蛋白，并在一定程度上控制了載脂蛋白A水平，是臨床上較為理想的糖尿病合并血脂異常患者治療用藥。有報道指出，選取5000例心血管患者通過服用一種調血脂藥來治療，治療3～6年后，發現達到療效的僅有20%～40%。這就意味著單一用藥并不能取得確切、明顯的療效［4］。在186例混合性高脂血癥患者中進行阿托伐他汀鈣聯合阿昔莫司治療，阿托伐他汀組（52例）、阿昔莫司組（54例）、聯合治療組（80例），療程12周。結果顯示：從三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇等指標變化情況來看，聯合治療組的變化幅度最大，這三項指標均得到有效降低，而血清高密度脂蛋白膽固醇升高幅度明顯比單用組好，差異顯著（P＜0.01）。由此可知，阿托伐他汀聯合阿昔莫司在降血脂方面可以取得較好的效果，且這是單藥作用難以比擬的。復方制劑促使體內的各組分的協同作用得到最充分的發揮，體內的血藥濃度波動情況減少，患者的服藥次數減少，有效提高了其依從性。然而，阿托伐他汀鈣、阿昔莫司復方制劑專門的研究或文獻目前尚未報道。推進市場的同類型復方制劑目前只有辛伐他汀、洛伐他汀煙酸緩釋片兩種。一項研究表明，辛伐他汀煙酸緩釋片在混合性高血脂患者治療中具有重要功效，每日口服適量藥物后，患者血脂有效下降［3］。上述兩種復方制劑雖然在治療中起到較好效果，但由于較常見煙酸不良反應，因而在臨床的應用上存在一定的局限性。中國健康男性志愿受試者進行單次口服10 mg阿托伐他汀后，發現阿托伐他汀藥的代動力學參數之間的差異并不大（P＜0.05）。這試驗結果跟另一文獻報道的中國健康男性志愿受試者進行單次口服250 mg阿昔莫司后，阿托伐他汀藥的代動力學參數之間接近均衡這一結果近似。由此可知，聯用阿托伐他汀與阿昔莫司，彼此藥代動力學之間的行為改變并不明顯，可能藥代動力學之間的相互作用并不存在。但由于單次服藥方面理論支撐相對薄弱，很有必要對相關影響因素進行嚴格控制，在此基礎上，通過自身對照與平行對照設計方式實現更深一步的研究［5］。

3　復方制劑較單藥療效的比較

有研究表明，在比較單用煙酸緩釋片、單用洛伐他汀及洛伐他汀煙酸緩釋片的療效時，得出的結果是三種方式均能使低密度脂蛋白膽固醇不同程度的降低，而洛伐他汀組和煙酸緩釋片組促使高密度脂蛋白膽固醇升高，洛伐他汀煙酸緩釋片有效降低了三酰甘油和脂蛋白A。此外，研究還發現即使單藥洛伐他汀用藥量升高，也不能獲得更理想的治療效果。而臨床只需使用劑量較少的洛伐他汀煙酸緩釋片便能達到較好的效果，究其原因為復方制劑中煙酸類與他汀類存在不同的作用機制，二者有著互補的藥理作用，因而取得的療效也是較為全面的。至于安全性，洛伐他汀的不良反應發生率9%～10%，煙酸20%～23%，而復方制劑18%～19%。這就表明，煙酸緩釋片在有效性及安全性等方面都比單獨使用的理想。由此可見，復方制劑在臨床治療中可取得較為理想的效果，但在配制新型復方劑制劑的時候，如若能夠結合比上述兩個復方成分的安全性、有效性更好的他汀類及煙酸類藥物，將可能獲得更為理想的功效［6］。

阿托伐他汀是一種創新型3-羥基-3甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，能夠有效抑制限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶在合成膽固醇過程中的具體作用，通過有效降低低密度脂蛋白和三酰甘油來將自身應有功效發揮出來。而阿昔莫司做出臨床上的一種創新型煙酸衍生物，自身調脂作用主要通過提高高密度脂蛋白、減低總膽固醇的水平來發揮。目前，臨床一般通過將這2種藥物聯合使用來達到調節血脂水平的目的。混合高血脂及嚴重高血脂患者中有效進行阿托伐他汀鈣聯合阿昔莫司治療，可以取得較為理想、確切的效果，且安全性較好，值得臨床的推廣使用。然而，藥代動力學研究還需要更加系統和全面，應該進一步探討聯用藥代動力學的具體特征。

［1］ 乙成成，劉雯雯，張穎秋.低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值與動脈粥樣硬化的關系［J］.第二軍醫大學學報，2011，32（2）： 224-226.

［2］ 張娜娜，楊志明.聯合應用阿昔莫司和阿托伐他汀治療低高密度脂蛋白膽固醇血癥的療效及安全性［J］.心臟雜志，2008，20（2）：190-192.

［3］ 吳永杰.阿托伐他汀和阿昔莫司聯合治療高脂血癥的臨床觀察［J］.醫藥論壇雜志，2010，31（11）： 173-174.

［4］ Pasanen MK，Fredrikson H，Neuvonen PJ，et al.Different effect of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin androsuvastatin［J］.Clin Pharmacol Ther，2011，82（6）： 726-733.

［5］ 袁釗，溫金華，熊玉卿.基因組學相關基因遺傳多態性對他汀類藥物代謝、轉運及藥效的影響［J］.中國醫院藥學雜志，2012，32 （5）：371-375.

［6］ Bays H.Existing and investigational combination drug therapy for high-densitylipoprotein cholesterol［J］.Am J Cardiol，2012，109（12）：30-43.

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1671-8194（2016）23-0032-02