鐵超載致動脈粥樣硬化的研究進展

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鐵超載致動脈粥樣硬化的研究進展

徐偉偉王曉晶魏曉慧張美微蘇亞樂王曄玲

(吉林大學第一醫院心血管疾病診療中心，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕鐵超載；血清鐵蛋白；氧化應激；脂質代謝異常；動脈粥樣硬化

第一作者：徐偉偉(1989-)，女，在讀碩士，主要從事年齡相關的心血管疾病與冠心病的介入治療。

鐵缺乏時會導致缺鐵性貧血、血小板聚集等。然而，不適當的補鐵，會引起機體鐵的分布和代謝異常，引起鐵超載。機體鐵超載時同樣會影響組織器官正常功能〔1〕。鐵超載是指機體內鐵含量過高。血清鐵蛋白是人體內與鐵結合的蛋白，其可以反映細胞內鐵的多少。目前，鐵的代謝水平已成為衡量人體健康狀況的重要標志。為明確鐵超載致動脈粥樣硬化(AS)可能機制，指導臨床規范用藥，本文就鐵超載與AS關系作一綜述。

1鐵超載與AS有關

早在 1981年，Sullivan〔2〕提出的“鐵超載假說”，就已經明確指出鐵超載與心血管疾病的關系。在粥樣斑塊早期形成階段，血管內皮細胞和巨噬細胞內可見到鐵沉積，隨后斑塊病變進展，血管平滑肌細胞也可見到明顯鐵沉積現象。AS斑塊中氧化還原型鐵的出現及斑塊中重鏈和輕鏈蛋白的高水平表達間接證明了鐵超載假說-鐵超載與AS有關〔3〕。流行病學證據顯示，鐵是AS進展的一個重要危險因素〔4〕。

正常情況下鐵與轉鐵蛋白結合(Tf)，然而，在慢性鐵超載疾病，如鐮刀型細胞貧血、地中海貧血以及大輸血時，非轉鐵蛋白結合鐵(NTBI)可能出現〔5〕。研究證明，NTBI更容易促使內皮細胞、巨噬細胞、血管平滑肌細胞在斑塊內聚集，促進AS產生〔6〕。

2鐵超載致AS機制探索

鐵超載可通過不同的機制導致AS的發生〔7〕。

2.1鐵超載與氧化應激氧化應激是指機體受各種內外環境有害刺激時，機體或細胞內氧自由基的產生與清除失衡，細胞內活性氧(ROS)生成速度大于清除速度，致使ROS在體內大量蓄積并導致組織和細胞損傷的過程〔8〕。其結果是對核酸、蛋白質和脂質產生損傷，破壞細胞的正常功能，參與癌癥等多種疾病的發生。證據顯示氧化應激為AS形成重要的非傳統危險因素之一〔9〕。鐵，作為催化劑，可以參與機體ROS的產生。 Fe2+具有潛在的細胞毒性,可通過Fenton反應(H2O2+Fe2+→Fe3++HO-+ HO·)產生大量的氧自由基，HO·是最活潑的氧自由基，過多的ROS可導致細胞損傷或死亡、心肌脂質過氧化、體內重要酶活性受損、線粒體呼吸鏈的氧化還原狀態異常等，最終在誘導心血管疾病及AS中起重要作用。

人類AS斑塊中存在的氧化還原型鐵，在人體鐵蛋白增多時(即鐵超載)，可通過氧化還原反應促進氧自由基產生，并導致脂質過氧化，這進一步證明鐵超載可能是介導AS斑塊中進行性氧化應激損傷的主要機制〔3〕。目前的研究表明,鐵也可以直接與人類血小板相互作用,從而存進血小板的活化、聚集，這些作用伴隨著HO·形成，并涉及蛋白激酶C(PKC)活性改變〔10〕。

2.2 鐵超載可能與脂質代謝異常相關鐵超載可能與某些疾病如代謝綜合征、糖尿病、肥胖等疾病的發生相關〔11～13〕。而上面所有的疾病均與脂代謝紊亂有關，然而，直到現在，沒有文章能明確指出鐵超載與脂質代謝紊亂直接相關。在最初的一項研究表明：色素沉重癥(HH)與高甘油三酯血癥發病有關〔14〕，周期性的放血療法對治療HH有效，驗證這一結論可能性〔15〕。研究顯示，過多的鐵可能主要是通過調控脂質代謝過程中多種關鍵酶的活性來調節血清中甘油三酯及膽固醇平衡〔16〕。研究證明，鐵與斑塊中膽固醇儲積有關〔17〕。

2.3 鐵超載與脂質過氧化這個過程深受血漿脂蛋白、遺傳以及動脈血管中血流動力學的影響，血管內皮細胞以及免疫細胞均參與其中〔18～20〕。鐵蛋白，作為催化劑，參與活性氧的產生，從而導致脂質過氧化，并且在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的形成中起重要作用〔21〕，ox-LDL可以促進脂質在血管內皮細胞及血管平滑肌細胞的沉積，阻止巨噬細胞離開動脈壁，最終導致AS斑塊產生，并促進病變不斷向前進展。

3體內存在的抗AS機制

氧化應激是促進AS發生的一種復雜的病理過程，其作用貫穿AS病變發生、發展的全過程。人體內主要存著天然的抗氧化屏障：一類是超氧化物歧化酶(SOD)為代表的酶促防御系統；另一類是以維生素C為帶代表的非酶促防御系統。這些細胞內存在的天然抗氧化成分，可以清除體內超氧化物,保護LDL免受氧化作用，而循環中已經形成的ox-LDL，可以通過肝細胞表面的SR-AI被清。此外，血管內皮本身也具有強大的抗氧化作用。

鐵超載與AS相關，祛鐵治療對疾病治療有效。鐵調素或者稱肝臟抗菌多肽被認為是體內鐵平衡主要的調解因子，其發揮作用機制主要是通過與細胞表明的膜轉運蛋白結合，從而抑制鐵的轉出，并促進其凋亡〔22〕。人體內存在的血紅加氧合酶(HO)-1在AS中起保護作用〔23〕。它可以將亞鐵血紅素分解成等量的膽綠素、CO以及自由鐵，而膽綠素可被膽綠素還原酶還原成膽紅素，膽紅素、CO以及其他的兩個亞鐵血紅素的分解產物均有直接的抗感染及抗氧化作用。最近研究表明，HO-1主要是通過抑制巨噬細胞內膽固醇聚集發揮抗AS作用〔24〕。

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〔2015-03-16修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：王曄玲(1973-)，女，教授，碩士生導師，主要從事年齡相關的心血管疾病與冠心病的介入治療。

基金項目：教育部高等學校博士學科點專項科研基金資助課題(No.20120061120090) ；教育部留學回國人員科研啟動基金資助課題〔教外司留(2013)1792〕

中圖分類號〔〕R541〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0238-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.108