抑郁癥中免疫系統與五羥色胺系統的相互作用

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抑郁癥中免疫系統與五羥色胺系統的相互作用

呂薇白潔

(昆明理工大學 醫學院，云南昆明650500)

〔關鍵詞〕抑郁癥；免疫；五羥色胺；巨噬細胞；細胞因子

免疫激活和五羥色胺在抑郁癥發病過程中，都起著十分重要的作用，且它們是有相互聯系的。免疫激活可以導致炎性細胞因子的增加，炎性細胞因子在五羥色胺的代謝中也起調節作用，反過來，五羥色胺代謝后的產物反過來還會影響免疫系統的調節。 因此應弄清他們之間的相互關系，為抑郁癥的治療提供新的靶點。

1抑郁癥與免疫激活

隨著生活壓力的增加，抑郁癥發病率逐漸增加，其發病機制復雜，包括抗氧化防御系統能力降低色氨酸降解產物增多，凋亡增加，新生神經減少〔1〕。目前，越來越多的證據表明免疫失調可能參與抑郁障礙發生。研究發現，患者在接受炎性細胞因子干擾素治療時，出現抑郁癥狀，治療結束時，抑郁癥狀減弱。抑郁癥患者伴有全身炎性疾病時，血漿中炎性細胞因子和其他急性期蛋白的濃度增加，如白細胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)、人類C反應蛋白(CRP)及α1巨球蛋白(α1MG)〔2〕。在急性發作的抑郁癥期間，TNF-α水平升高。這些外周免疫過程可能與前扣帶回皮層局部區域的小膠質細胞活化有關〔3〕。

1.1巨噬細胞參與的免疫反應巨噬細胞是從骨髓細胞系中分化而來的〔4〕。其特點是高表達MHCⅡ類抗原，釋放炎性細胞因子及合成活性氮或活性氧。一氧化氮作為神經調節劑可以干擾多巴胺、五羥色胺、膽堿能神經遞質，是活化先天免疫中巨噬細胞，單核細胞分子，粒細胞的細胞毒性分子。

巨噬細胞在抑郁癥致病理機制中起重要作用。中樞神經系統是由幾種類型的巨噬細胞填充，包括小膠質細胞、血管周圍細胞、腦膜和脈絡叢巨噬細胞。這些細胞分布在不同的腦區，且具有多種功能。大腦巨噬細胞支持神經組織細胞功能，保護神經元網絡，維持內環境穩定。作為細胞的先天免疫系統，在這些過程中的促炎因子的活化釋放，影響中樞神經系統功能，進而產生不同的病理反應，會導致抑郁癥。炎性因子可能通過降低營養和生長因子如腦源性神經營養因子(BDNF)表達，損害細胞增殖，影響新的神經元功能，使大腦結構和突出可塑性發生改變，進而導致神經衰弱甚至抑郁。

1.2免疫激活對IDO的影響吲哚胺2，3-二氧化酶(IDO)在人類免疫系統中大量存在，特別是在巨噬細胞和小膠質細胞。在IDO基因5'啟動子區域有干擾素(IFN)反應應答元件和IFN-γ激活位點。TNF和IL-6或IL-1結合可以通過信號轉導和轉錄蛋白激活IDO〔5〕。研究表明，炎性細胞因子和前列腺素可以誘導小膠質細胞產生IDO〔6〕，后者可以將色氨酸轉化為犬尿氨酸，犬尿氨酸途徑的激活產生其他代謝產物，3-羥基本犬尿氨酸(造成氧化應激)、喹啉酸、N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸(NMDA)受體激動劑，這些化合物有可能導致抑郁癥〔7〕。

2五羥色胺系統與抑郁癥

在中樞神經系統中，五羥色胺參與情緒、睡眠、食欲、能量代謝的過程。攝取藥物3,4-亞甲基二氧甲基苯丙胺(搖頭丸)后，通過抑制五羥色胺轉運體，抑制五羥色胺的再攝取，導致五羥色胺水平瞬間升高，產生興奮性，隨著五羥色胺的耗盡，產生抑郁的感覺。五羥色胺調節的范圍廣泛，如下丘腦、邊緣系統及皮質，這些腦區都與心情與情緒障礙有關〔8〕。在大腦內，五羥色胺能神經元大多位于橋腦和上腦干，尤其是該部位的縫際核〔9〕。藍斑核的去甲腎上腺素能神經元對同一區域的某些神經元發出神經支配，五羥色胺能神經元也同樣。研究表明，由于五羥色胺的雙重效應可以促進血小板聚集和動脈血管收縮，五羥色胺的信號傳導通路在抑郁癥發病機制中起重要作用〔10〕。

2.1五羥色胺受體(5HTR)5HTR屬于G蛋白耦聯受體家族A，是7-跨膜結構域受體〔11〕。不同的5HTR在特定腦區有不同的表達模式，研究表明5-HT2AR在血小板裂解液和血清中的濃度變化與抑郁癥的發病有關〔12〕。五羥色胺通過免疫細胞活化產生記憶細胞調節多種白細胞功能，這些調節作用依賴于不同五羥色胺受體在白細胞中的差異表達，免疫細胞上的5HTR表達水平影響細胞因子增殖、遷移及活化。此外，在小鼠體內，5HTR可以通過激活5HT7影響T細胞活化，通過5HT1A調節B淋巴細胞增殖〔12〕。

2.2五羥色胺轉運體(SERT)SERT將胞外五羥色胺積極轉運進入細胞內，該轉運體也被稱為是溶質載體家族6。研究表明SERT受α鈣離子依賴蛋白激酶Ⅱ(αCaMKⅡ)調控〔13〕。SERT在血小板中的功能是至關重要的，在循環系統中保持五羥色胺濃度穩定〔14〕。SERT 依賴于Na+/Cl-離子的運輸，但五羥色胺的協調和離子運輸機制仍有待研究。轉化生長因子(TGF)-β1可以通過TGF-β1R增強SERT的功能〔15〕。五羥色胺轉運體調節紊亂可導致自殺行為〔16〕。研究表明，SERT基因的多態性與抑郁癥的發病有一定的相關性〔17〕。

3免疫系統和五羥色胺的相互調節

3.1五羥色胺合成與分解五羥色胺的合成起始于色氨酸，經五羥化酶(TPH)生成五羥色胺酸，哺乳動物可以產生TPH1和TPH2。TPH1主要在外周組織中表達，TPH2完全在中樞神經系統表達。羥化反應后，由芳香酸脫羧酶去掉羧基生產五羥色胺。

免疫系統相關的五羥色胺分解通路主要有：第一個通路主要可以生成褪黑素〔18〕。由N-乙酰基轉移酶和N-乙酰羥色胺-O-甲基轉移酶催化。隨后，由IDO催化褪黑素生成環氧合酶，這種代謝產物可以阻礙前列腺素的合成，但是其他代謝產物如：5-甲氧基吲哚乙酸和6-羥基褪黑素沒有相關報道〔19〕。第二個分解途徑，五羥色胺通過IDO生成甲酰基-5-羥基犬尿氨酸，第三個分解途徑，五羥色胺轉化為五酸，進而調節免疫反應〔20〕。

3.2五羥色胺與免疫反應多種動物研究表明，在大腦或外周系統，五羥色胺信號可能被免疫途徑影響。活化的小膠質細胞觸發色氨酸代謝的途徑，最終導致大腦中整體五羥色胺水平降低。當免疫細胞被激活時，分泌IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α、TGF-β、IL-1β及IL-2〔21〕。這些細胞因子抑制色氨酸的信號途徑，限制其轉化成為五羥色胺。

炎性細胞因子增加單胺類和五羥色胺的再攝取，從而減少它們在突觸間隙的濃度。巨噬細胞在外周系統釋放細胞因子，如IL-1和IL-6，活化的小膠質細胞在中樞系統內釋放干擾素，可能有效降低腦源性神經營養因子，從而改變中樞神經系統的五羥色胺水平〔22〕。炎性細胞因子TNF-α、 IL-1及 IL-6刺激五羥色胺神經遞質釋放增加。在抑郁癥時期，與下丘腦-垂體-腎上腺皮質區的功能亢進有關，也和其他壓力誘導的疾病的發病有關，如心肌梗死和冠心病〔23〕。

免疫系統的激活和五羥色胺信號改變有關，五羥色胺是一種單胺類物質，產生于色氨酸，作為很多化合物的底物，五羥色胺是影響免疫系統的一種信號分子，影響不同細胞系的細胞分化。因此，五羥色胺因可以刺激和抑制炎癥反應，被視為免疫調節劑。五羥色胺在不同種類的細胞中誘導濃度依賴性的代謝反應，包括神經元細胞、脂肪細胞、胰腺beta細胞、纖維元細胞、平滑肌細胞、上皮細胞及白細胞等〔24〕。五羥色胺還可以調節免疫反應，如趨化作用、白細胞激活、白細胞增殖、細胞因子分泌及細胞凋亡等。調節五羥色胺反應的膜蛋白，如SERT、5HTR-GPCR、5-HT3離子通道蛋白與炎癥反應有關。此外，控制五羥色胺代謝的酶類，如IDO、單胺氧化酶(MAO)也與炎癥反應有關。

4抗抑郁治療

幾乎所有的抗抑郁藥物都以單胺類或五羥色胺為靶標〔25〕，也有抗感染或免疫抑制劑的治療方法。特定的抗抑郁藥對炎癥的影響有所不同〔26〕。非藥物治療，如電休克治療，也可以發揮抗感染作用。研究表明抗抑郁治療可以影響大腦巨噬細胞的功能，因為巨噬細胞可以影響炎癥性疾病，減輕疾病行為和改善認知功能。因此，巨噬細胞活性的調節，很可能是抗抑郁治療的新靶點。

藥物調控五羥色胺系統調節免疫反應可為抑郁癥提供可選擇的治療方法。五羥色胺的神經遞質的耗竭，是通過增加SERT對細胞內五羥色胺的重攝取。目前臨床上一線的抗抑郁藥主要包括選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭)，氟西汀治療抑郁癥，可以降低患者血清IL-6水平。 五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如文拉法辛和度洛西汀，這些藥物已被證明降低人類血液中干擾素水平。

壓力可以抑制免疫功能，增加對炎癥性疾病和精神疾病易感性。這些現象在CD4+CD25+T細胞調節的免疫中隨處可見。 CD4+CD25+T 細胞可以影響抑郁患者的行為、 細胞因子和單胺類活性。因此，在壓力期控制CD4+CD25+T細胞的作用，可能是治療抑郁癥的有效治療方法〔27〕。

選擇性五羥色胺再攝取抑制劑是一線抗抑郁治療藥物〔28〕。患者接受選擇性五羥色胺再攝取抑制劑治療后，24 h后患者皮質醇、促炎細胞因子IL-1β、IL-2、IFN-γ水平增高；抗炎細胞因子IL-13 和IL-10減少。白細胞提取物的免疫刺激活性和選擇性五羥色胺再攝取抑制劑結合治療，可以恢復促炎和抗炎細胞因子的平衡和皮質醇水平〔29〕，這可能是抑郁癥治療的新方法。

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〔2015-07-26修回〕

(編輯李相軍)

〔中圖分類號〕R749.4+1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1757-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.100

通訊作者：白潔(1966-)，女，教授，博士生導師，主要從事神經退行性疾病和毒品成癮分子機制研究。

基金項目：國家自然科學基金(No.81160162，U1202227)；云南省教育廳分子神經生物學聯合創新團隊

第一作者：呂薇(1992-)，女，碩士，主要從事抑郁癥方面的研究。