重疊綜合征與炎癥、心血管疾病關系的研究進展

文慧蘭　況九龍

(南昌大學第二附屬醫院呼吸內科，江西　南昌　330006)

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重疊綜合征與炎癥、心血管疾病關系的研究進展

文慧蘭況九龍

(南昌大學第二附屬醫院呼吸內科，江西南昌330006)

〔關鍵詞〕阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；慢性阻塞性肺疾病；重疊綜合征；炎癥；心血管疾病

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)都是呼吸系統的常見病、多發病，且常同時存在，也就是常說的重疊綜合征(OS)。OSAHS和COPD都是肺動脈高壓、肺源性心臟病、心力衰竭、呼吸衰竭及腦卒中等心腦血管疾病的高危人群及獨立危險因素〔1〕，而OS因為同時存在上氣道和下氣道的阻塞及呼吸運動減弱，將引起更嚴重的低氧，使心血管疾病的發生出現更早更嚴重，從而導致預后更差，死亡率明顯升高，因此OS的早期診斷和早期干預治療顯得尤為重要，但目前OS的臨床特點、發病機制及這兩種疾病之間有無內在聯系仍不十分清楚，有研究發現全身炎癥反應在單純OSAHS和單純COPD患者中發揮重要作用〔2〕，并且可能在OS及其并發癥的發生發展中也發揮重要作用〔3〕，因此炎癥反應可能對OS及其并發癥的早期診斷和早期干預治療起到一定的指導作用，本文將對OS目前與炎癥及心血管疾病的關系的研究現狀作一綜述。

1定義、發病機制及治療

1.1OSAHSOSAHS是指每晚7 h睡眠過程中呼吸暫停反復發作30次以上或睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)≥5次/h并伴有嗜睡等臨床癥狀。呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流消失或明顯減弱(較基線幅度下降≥90%)持續時間≥10 s；低通氣是指睡眠過程中口鼻氣流較基線水平降低≥30%并伴血氧飽和度(SaO2)下降≥4%，持續時間≥10 s，或口鼻氣流較基線水平降低≥50%并伴SaO2下降≥3%，持續時間≥10 s；AHI是指每小時睡眠時間內呼吸暫停加低通氣的次數〔4〕。其發病機制主要是因睡眠狀態下上氣道軟組織、肌肉的塌陷性增加，于夜間反復發生呼吸暫停導致慢性間歇性低氧及覺醒，從而使患者出現白天過度嗜睡、注意力不集中、認知功能減退及交通事故增加等多種臨床表現，同時也會增加高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、心力衰竭、腦卒中等心血管疾病的發生〔5〕，從而帶來很大的經濟負擔〔6〕。雖然外科手術治療在一些患者中有一定成效，但持續正壓通氣(CPAP)治療才是目前公認的標準治療，可以明顯改善間歇性低氧，從而減少并發癥，降低死亡率。

1.2COPDCOPD是一種以持續性氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應增強有關。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應〔7〕。它的發病機制可能與吸入有害顆粒或氣體引起肺內氧化應激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡及肺部炎癥反應有關。COPD常與心血管疾病同時存在〔8〕，并且相互影響加重疾病進展，從而引起高發病率和高死亡率。它的治療主要是消除氣道的梗阻和炎癥及戒煙。

1.3OSOS患者表現為更嚴重的低氧及白天高碳酸血癥更常見，從而使心血管疾病發生更早更嚴重，死亡率更高〔9〕，另外OSAHS患者夜間間歇性低氧的特點使COPD患者在夜間死亡率明顯增加。因為OSAHS和COPD都存在嚴重程度的分級，它們在哪種嚴重程度會相互影響或協同不清楚，重度COPD合并輕度OSHAS及輕度COPD合并重度OSAHS是否需要評估治療亦不清楚，因此目前OS的定義可能存在漏診，但是有研究發現在早期對僅存在低氧血癥的患者進行CPAP治療可以改善白天低氧，減少后期并發癥的發生，從而降低死亡率〔10〕。也有研究發現全身炎癥反應可能在OS及其并發癥的發生發展中發揮重要作用，尤其是心血管疾病〔3〕，因為炎癥反應在動脈粥樣硬化及心血管疾病中發揮重要作用〔11〕。但是歐洲研究〔12〕卻發現這兩種疾病同時存在時并不會增加心血管疾病發生的風險。因此其具體概念及發病機制需要進一步研究，以指導臨床治療。它目前的治療主要是要保持足夠的氧合及預防睡眠呼吸紊亂。

2OS與炎癥反應

全身炎癥反應在動脈粥樣硬化的形成中起到關鍵作用，簡單來說，內皮功能紊亂發生在心血管疾病的早期階段，而導致內皮功能紊亂的因素包括脂質氧化、炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、IL-8等及其他因素如氧化應激等。OSAHS和COPD都可使多種炎癥細胞激活及促進炎癥介質釋放，因此與動脈粥樣硬化的形成明顯相關，這也支持OSAHS和COPD都是導致心血管疾病發生的獨立危險因素。

2.1OSAHS與炎癥反應OSAHS主要表現為上氣道阻塞引起的慢性間歇性缺氧，這種特殊的間歇性缺氧可以觸發全身炎癥反應、氧化應激等表現，這些炎癥細胞因子包括IL-6、TNF-α、IL-8等，研究發現OSAHS患者循環中TNF-α、IL-8的水平較對照組升高，并且是獨立于肥胖的危險因素，經過CPAP治療后其水平可下降，但IL-6水平卻與對照組無明顯差異，CPAP治療也不影響其水平〔13〕。在OSAHS患者中，盡管IL-6水平無明顯變化，但循環中仍有多種炎癥因子水平是升高的，同時經過CPAP治療后可下降，這在治療過程中可以起到一定的指導作用，因此炎癥反應在OSAHS患者中亦發揮重要作用。

2.2COPD與炎癥反應COPD本身就是一個慢性炎癥反應，炎癥相關指標包括C反應蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α、IL-8等。研究發現COPD患者CRP水平升高，并且與肺動脈壓力相關〔14〕，同時發現CRP與氣流受阻和心肌缺血有關。IL-6可以預測心血管疾病，在COPD患者中IL-6也是升高的，尤其在急性加重期，并且與CRP平行性升高〔15〕。循環中TNF-α、IL-8水平也與早期動脈粥樣硬化形成有關，并且是冠心病和充血性心力衰竭的預測因素〔16〕，COPD患者中TNF-α、IL-8的水平都較對照組高〔17〕。由此看出，上述炎癥指標在COPD患者中都呈升高趨勢，并且都與心血管疾病的發生有關，因此COPD患者急性加重時應積極控制炎癥反應，從而預防心血管疾病的發生，降低患者死亡率。

2.3OS與炎癥反應炎癥反應在單純OSAHS和單純COPD中都發揮著重要作用，而導致這個的關鍵是缺氧，而OS會導致更嚴重的低氧，因此炎癥反應可能在OS及其并發癥中發揮重要作用，可能對OS的治療起到一定的指導意義。已有研究發現全身炎癥反應和氧化應激在OS引起心血管疾病過程中發揮著重要作用〔2〕，而Nural等〔18〕發現OS患者經過CPAP治療后炎癥指標如CRP明顯降低，這表明CPAP是治療炎癥反應的一個有效方法。另外，TNF-α、IL-8在OSAHS和COPD患者中都升高，因此在OS患者中也可能升高。

3OS與心血管疾病

3.1OSAHS與心血管疾病全身炎癥反應、氧化應激可促進動脈粥樣硬化和血管內皮功能障礙，從而引起心血管疾病的發生〔19，20〕。在OSAHS患者中，可使交感神經激活、副交感神經活性減低、全身炎癥反應、氧化應激、內皮功能紊亂及調節代謝異常等病理改變，而間斷低氧是炎癥反應和氧化應激的關鍵因素〔3〕，已有文獻證實OSAHS是心血管疾病如高血壓、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、心律失常和腦卒中等的獨立危險因素〔21，22〕。在重度OSAHS患者中，因心血管疾病而死亡的患者更高〔23〕，經過CPAP治療的OSAHS患者因心血管疾病死亡者明顯降低〔24〕。

3.2COPD與心血管疾病在COPD患者中，可引起持續低氧、全身炎癥反應、氧化應激、交感神經過度激活及血管功能障礙等多種病理改變，其中血管內皮功能障礙與炎癥細胞因子如IL-6及結締組織退化等有關。研究也發現心血管疾病除與年齡、吸煙及BMI等有關外，COPD也是心血管疾病死亡的一個主要危險因素〔25〕。事實上，COPD患者中近50%的住院患者和25%的死亡患者是與心血管疾病相關的〔26〕。這些心血管疾病包括公認的肺源性心臟病，也包括動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭和心律失常等〔27〕。

3.3OS與心血管疾病單純OSAHS和單純COPD都是心血管疾病的獨立危險因素，而OS引起更嚴重的低氧，白天高碳酸血癥的發生也更常見，因此會增加心血管疾病發生的風險，預后更差，死亡率更高，也有一些證據支持這種可能性〔1〕。研究顯示雙水平無創呼吸機(BiPAP)治療OS患者可以改善低氧和血管內皮功能，因此可能預防心血管疾病的發生〔28〕。

綜上OSAHS和COPD都是心血管疾病的獨立危險因素，在心血管疾病的發生發展中，炎癥反應發揮著重要作用，這個過程中的關鍵因素是缺氧，因此炎癥反應可能在OS中發揮著重要作用，另外氧化應激、交感神經激活、肥胖等也可能在OS及其并發癥的產生中發揮著作用。但目前此類研究還相當缺乏，且具體機制還有待進一步探索，同時OS的具體定義尚無定論，這些都需要更多的研究以防止漏診，從而可以進行早期診斷和早期干預治療，改善生活質量，降低死亡率。

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〔2014-11-06修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R322.3

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)08-2033-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.115

通訊作者：況九龍(1957-)，男，碩士，主任醫師，碩士生導師，主要從事哮喘、慢性咳嗽及纖維支氣管鏡術研究。

第一作者：文慧蘭(1988-)，女，碩士，住院醫師，主要從事慢性阻塞性肺疾病、哮喘、睡眠呼吸暫停研究。